ABL1
ABL1（Abelson tyrosine-protein kinase 1），是非受体酪氨酸激酶家族的核心成员，在细胞骨架重排、DNA 损伤反应和细胞凋亡中发挥关键作用。在肿瘤学中，ABL1 以其参与形成的基因融合而闻名。除了经典的 BCR-ABL1（费城染色体，CML/Ph+ ALL 的驱动基因）外，ABL1 还能与 ETV6、NUP214、RCSD1 等多种伙伴基因发生融合，形成一类统称为“ABL1 重排血液系统恶性肿瘤”。这些融合蛋白均通过保留 ABL1 的激酶结构域并利用伙伴基因的寡聚化结构域，实现激酶的组成性激活。尽管具体的临床表现和预后因融合伴侣而异，但绝大多数 ABL1 融合肿瘤对 伊马替尼 等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）表现出敏感性，这使得精准的分子诊断成为治疗的关键。
分子机制：多样的融合，统一的激活
正常 c-Abl 蛋白通过 N 端肉豆蔻酰化基团结合自身激酶结构域维持“自抑制”状态。各种 ABL1 融合蛋白虽然伴侣不同，但致病机制具有高度共性：
- 自抑制丢失 (Loss of Auto-inhibition)：
融合事件通常去除了 ABL1 的 N 端调控序列（包括 SH3 结构域或 Cap 序列），导致激酶结构域暴露，无法维持闭合的非活性构象。 - 寡聚化介导的激活 (Oligomerization-dependent Activation)：
融合伴侣（如 BCR 的 Coiled-coil 域、ETV6 的 PNT 域）提供二聚化或多聚化基序。这促使 ABL1 激酶发生反式自磷酸化，从而持续激活下游信号，包括 STAT5 (抗凋亡)、RAS-MAPK (增殖) 和 PI3K-AKT (存活)。
不同 ABL1 融合伴侣的激活机制
临床警示：ABL1 融合变异谱系
超越费城染色体
除经典的 BCR-ABL1 外，其他 ABL1 融合（Variant ABL1 fusions）虽然罕见，但在 ALL、AML 和 MPN 中均有发现，且具有重要的临床指导意义。
| 融合类型 | 分子特征 | 临床表型与治疗 |
|---|---|---|
| BCR-ABL1 | t(9;22) p190 / p210 / p230 |
CML, Ph+ ALL。对 TKI 高度敏感。p190 常见于 ALL，激酶活性更强，预后较 p210 CML 差。 |
| ETV6-ABL1 | t(9;12) TEL-ABL1 |
ALL, AML, MPN。常表现为嗜酸性粒细胞增多。预后通常较差，建议 TKI 联合化疗并尽早行异基因造血干细胞移植 (HSCT)。 |
| NUP214-ABL1 | 常位于游离体 (Episome) 基因扩增 |
T-ALL (约占 6%)。定位于核孔复合物。对 TKI 敏感，但可能需要更高剂量。常与 TLX1/TLX3 过表达共存。 |
| 其他罕见融合 | EML1, RCSD1, SFPQ | 可见于 B-ALL 或 T-ALL (Ph-like ALL)。识别这些融合至关重要，因为患者可从 TKI 治疗中获益。 |
治疗演进：克服耐药的终极战役
针对 ABL1 的药物研发史是精准医学的缩影。
- ATP 竞争性抑制剂 (1-3代)：
从伊马替尼 (1代) 到达沙替尼/尼洛替尼 (2代)，再到普纳替尼 (3代)。普纳替尼是唯一能克服 T315I（Gatekeeper 突变）的 ATP 竞争性抑制剂，但具有心血管毒性风险。 - STAMP 变构抑制剂 (4代/变构)：
阿西米尼 (Asciminib)。它不结合 ATP 口袋，而是特异性结合 ABL1 的肉豆蔻酰口袋 (Myristoyl pocket)，模拟天然肉豆蔻酰基的功能，强行将激酶“锁”在自抑制构象。这种机制不仅克服了 T315I 耐药，还具有极高的选择性，副作用显著降低。
学术参考文献与权威点评
[1] Rowley JD. (1973). A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243(5405):290-293.
[学术点评]：发现之源。Janet Rowley 首次证实“费城染色体”实际上是 9 号和 22 号染色体的易位，而非单纯缺失，为发现 BCR-ABL 融合基因铺平了道路。
[2] Graux C, Cools J, Melotte C, et al. (2004). Fusion of NUP214 to ABL1 on amplified episomes in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Nature Genetics. 2004;36(10):1084-1089.
[学术点评]：T-ALL 突破。首次报道 NUP214-ABL1 融合基因在 T-ALL 中的存在形式（游离体扩增），揭示了 ABL1 激活在 T 系白血病中的独特机制，并证明其对伊马替尼敏感。
[3] De Braekeleer E, Douet-Guilbert N, Rowe D, et al. (2011). ABL1 fusion genes in hematological malignancies: a review. European Journal of Haematology. 2011;86(5):361-371.
[学术点评]：融合谱系。系统总结了除 BCR-ABL1 以外的多种罕见 ABL1 融合（如 ETV6-ABL1, RCSD1-ABL1），强调了这些变异在 Ph 阴性 ALL 和 AML 中的诊断价值。
[4] Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. (2021). A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After 2 or More Prior TKIs. Blood. 2021;138(21):2031-2041.
[学术点评]：变构疗法。ASCEMBL 临床试验确立了首个变构抑制剂 Asciminib 在多线耐药 CML 中的疗效，验证了靶向肉豆蔻酰口袋这一全新治疗策略的临床价值。