BCR-ABL1
BCR-ABL1 是人类癌症研究史上最具里程碑意义的融合基因，由 9 号染色体上的 ABL1 基因与 22 号染色体上的 BCR 基因发生相互易位 t(9;22)(q34;q11) 而形成。这种变异产生的截短 22 号染色体被称为费城染色体 (Philadelphia Chromosome, Ph)。BCR-ABL1 编码一种具有持续活性的酪氨酸激酶，驱动细胞不受控制地增殖并抑制凋亡，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志性驱动因素（存在于 >95% 的病例中），也见于部分急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL)。针对该靶点研发的伊马替尼 (Imatinib) 是全球首个获批的小分子靶向药物，开启了现代肿瘤精准治疗的时代。
分子机制：失控的激酶
BCR-ABL1 的致癌机制在于它破坏了 ABL1 激酶的自我抑制机制，导致信号通路的持续激活。
- 结构重排与自我抑制丧失：
正常的 ABL1 蛋白主要定位于细胞核，其激酶活性受到 N 端“帽”结构域（Cap）的严格自我抑制。当与 BCR 融合后，ABL1 失去了 N 端抑制区，且 BCR 的卷曲螺旋结构域（Coiled-coil domain）介导了融合蛋白的寡聚化（Oligomerization），导致 ABL1 激酶发生反式自磷酸化，从而组成性激活。 - 下游信号通路：
持续激活的 BCR-ABL1 停留在细胞质中，招募并磷酸化多种底物，激活多条促癌通路：
• JAK/STAT5： 促进细胞增殖。
• PI3K/AKT/mTOR： 抑制细胞凋亡，促进存活。
• RAS/MAPK： 促进有丝分裂。
• 细胞骨架蛋白： 导致细胞黏附力下降，易于从骨髓释放入血。 - 亚型差异：
根据 BCR 断裂点的不同，形成不同分子量的融合蛋白：
• p210 (Major-BCR)： CML 的经典标志。
• p190 (Minor-BCR)： 激酶活性更强，常见于 Ph+ ALL，预后较差。
• p230 (Micro-BCR)： 罕见，主要见于慢性中性粒细胞白血病 (CNL)，病情较温和。
BCR-ABL1 激活的下游信号通路
靶向治疗革命：TKI 的迭代
从绝症到慢病
酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现，使 CML 患者的 10 年生存率从不到 20% 跃升至 85%-90%，接近正常人预期寿命。
| 代次 | 代表药物 | 特征与应用 |
|---|---|---|
| 第一代 | 伊马替尼 (Imatinib) | CML 一线金标准。结合于激酶的非活性构象（II型抑制剂）。彻底改变了 CML 的自然病程。耐药机制主要是激酶结构域突变。 |
| 第二代 | 达沙替尼 (Dasatinib) 尼洛替尼 (Nilotinib) 波普替尼 |
效力比伊马替尼强 20-300 倍。用于伊马替尼耐药或不耐受的患者，或作为追求更深缓解（TFR）的一线选择。能覆盖除 T315I 外的大多数突变。 |
| 第三代 | 普纳替尼 (Ponatinib) 奥雷巴替尼 (Olverembatinib) |
专门设计用于克服“关卡突变” T315I。T315I 位于 ATP 结合口袋入口，会阻挡一、二代药物结合。三代药物具有泛 BCR-ABL1 抑制活性。 |
| 变构抑制剂 | 阿亚替尼 (Asciminib) | STAMP 抑制剂。不结合 ATP 口袋，而是结合 ABL1 的肉豆蔻酰口袋（变构位点），模拟天然的自我抑制机制。用于多线耐药（包括 T315I）患者，安全性极佳。 |
耐药机制：T315I 突变
虽然 TKI 疗效显著，但部分患者会产生获得性耐药，主要原因是 BCR-ABL1 激酶区发生点突变。
- T315I (Gatekeeper Mutation)：
这是最著名的耐药突变。第 315 位的苏氨酸（Threonine）突变为异亮氨酸（Isoleucine）。由于异亮氨酸侧链较大，形成了空间位阻，使得伊马替尼、达沙替尼、尼洛替尼无法进入 ATP 结合口袋。需使用普纳替尼、奥雷巴替尼或阿亚替尼。 - P 环 (P-loop) 突变：
如 G250E, Y253F/H，干扰药物与磷酸结合环的相互作用。 - BCR-ABL1 扩增：
基因拷贝数增加，导致蛋白过表达，药物相对不足。
学术参考文献与权威点评
[1] Rowley JD. (1973). A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243(5405):290-293.
[发现基石]：Janet Rowley 博士利用显带技术，首次证实费城染色体并非染色体缺失，而是 9 号和 22 号染色体的相互易位，这是人类历史上首次将癌症与特定的染色体异常直接联系起来。
[2] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. (2001). Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. New England Journal of Medicine. 2001;344(14):1031-1037.
[临床里程碑]：IRIS 研究的早期报道。Brian Druker 团队证明了 STI571（伊马替尼）在 CML 患者中具有惊人的血液学和细胞遗传学缓解率，且副作用轻微，标志着靶向治疗时代的开始。
[3] O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. (2009). AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell. 2009;16(5):401-412.
[攻克耐药]：描述了第三代 TKI 普纳替尼 (AP24534) 的发现过程，它是首个设计用于克服 T315I 关卡突变的药物，通过避开空间位阻实现结合。
[4] Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, et al. (2021). A Phase 3, Open-Label, Randomized Study of Asciminib, a STAMP Inhibitor, vs Bosutinib in CML After 2 or More Prior TKIs. Blood. 2021;138(21):2031-2041.
[ASCEMBL 研究]：证明了变构抑制剂 Asciminib 在多线耐药 CML 中的优效性，不仅疗效优于博舒替尼，且因不通过 ATP 口袋结合，副作用显著减少，开辟了“双重抑制”的可能性。