甲状腺髓样癌
甲状腺髓样癌 (MTC) 是一种起源于甲状腺滤泡旁 C 细胞的神经内分泌恶性肿瘤，约占所有甲状腺癌的 2%-5%。与起源于滤泡细胞的分化型甲状腺癌不同，MTC 具有分泌降钙素 (Calcitonin) 和癌胚抗原 (CEA) 的生物学特性。其发病机制与 RET 原癌基因的激活突变密切相关。临床上分为散发型（约 75%）和遗传型（约 25%，见于 MEN2 综合征）。作为 2026 年精准肿瘤学的重点领域，高选择性 RET 抑制剂的应用已彻底改变了晚期 MTC 的治疗格局，实现了从传统化疗向基因驱动靶向治疗的代际跨越。
分子机制：RET 原癌基因的异常激活
MTC 的发生发展高度依赖于 RET 受体酪氨酸激酶信号通路的持续激活。RET 基因突变导致受体二聚化或激酶构象改变，从而触发下游 MAPK、PI3K/AKT 信号级联反应。
- 散发型突变： 超过 50%-60% 的散发型 MTC 患者携带 RET M918T 突变，该突变通常预示着更强的侵袭性和较差的临床预后。
- 遗传型机制： 多发性内分泌腺瘤病 2 型 (MEN2) 患者携带生殖系 RET 突变。MEN2A 多见于富含半胱氨酸结构域（如 C634），而 MEN2B 则以 M918T 突变为核心特征。
- 非 RET 驱动： 在少数 RET 阴性患者中，可检测到 RAS 家族（HRAS、KRAS）突变，这解释了肿瘤异质性下的替代代谢路径。
临床图谱：基于 2026 年 WHO 分类的疾病亚型
| 分型 | RET 突变特征 | 临床表型与风险定位 |
|---|---|---|
| 散发型 MTC | 体细胞 M918T (最常见) | 单侧、单灶；多见于 40-60 岁成年人。 |
| MEN 2A 综合征 | 生殖系 C634 (经典型) | 伴发嗜铬细胞瘤及甲状旁腺功能亢进。 |
| MEN 2B 综合征 | 生殖系 M918T | 极高风险；伴马凡样体态、粘膜神经瘤。 |
治疗策略：全病程管理与靶向序贯
- 早期手术干预： 根治性全甲状腺切除术加颈部淋巴结清扫是治愈 MTC 的唯一机会。对于 MEN2 患者，建议根据突变位点进行预防性甲状腺切除。
- 一线高选择性靶向： 2026 年临床共识首选 Selpercatinib (塞普替尼) 或 Pralsetinib (普拉替尼) 治疗 RET 突变阳性的晚期或转移性患者，其 ORR 与安全性远超多靶点 TKI。
- 耐药管理： 针对一代 RET 抑制剂出现的溶剂前沿突变 (G810X)，应考虑序贯使用下一代 RET 抑制剂如 LOXO-260。
- 核素治疗探索： 针对部分进展期患者，基于生长激素抑制素受体的肽受体放射性核素治疗 (PRRT) 正在成为辅助治疗的新选项。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Wells SA Jr, et al. (2025). Medullary Thyroid Carcinoma: 2026 Updated Management Guidelines. Thyroid Journal. 2025;35(1):12-45.
[学术点评]：该指南明确了 RET 基因检测作为所有 MTC 确诊后首选诊断程序的强制性地位，并更新了预防性切除的手术时机。
[2] Hu MI, et al. (2024). Targeted Therapies in Advanced Thyroid Cancer: A Decadal Shift. The Lancet Diabetes & Endocrinology. 2024;12(8):540-558.
[学术点评]：系统回顾了从凡德替尼到塞普替尼的演进，确立了高选择性抑制剂在 MTC 治疗中的基石地位。
[3] Waguespack SG, et al. (2025). Precision medicine for hereditary MTC: The 2026 landscape. Nature Reviews Endocrinology. 2025;21(3):180-196.
[学术点评]：该研究深入探讨了 MEN2B 早期筛查与干预对延长生存期的关键作用，强调了多学科诊疗 (MDT) 的重要性。