PI3K 信号通路
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PI3K 信号通路（Phosphoinositide 3-kinase pathway）是细胞内调节生长、增殖、存活、代谢及细胞骨架重排的核心通路。该通路由 受体酪氨酸激酶（RTKs）或 G 蛋白偶联受体（GPCRs）激活，通过产生第二信使 PIP3 招募下游效应因子 AKT，进而开启 mTOR 等关键靶标。PI3K 通路 的异常激活（如 PIK3CA 突变 或 PTEN 缺失）是人类癌症中最常见的致病机制之一，使其成为 靶向治疗 药物研发的重镇。
分子机制：从脂质磷酸化到级联放大
PI3K 信号通路 的激活是一个高度有序的生化级联过程：
- 脂质底物转换： 激活的 PI3K 将细胞膜上的 PIP2（磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸）磷酸化为 PIP3（磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸）。反应式为：
$$PI(4,5)P_2 + ATP \xrightarrow{PI3K} PI(3,4,5)P_3 + ADP$$
- 效应因子募集： PIP3 作为膜支架，募集含有 PH 结构域 的蛋白，如 PDK1 和 AKT。AKT 在膜表面被磷酸化激活（Thr308 和 Ser473）。
- 下游多路径传导： 激活后的 AKT 通过磷酸化 AS160 促进葡萄糖转运，通过抑制 GSK3β 促进糖原合成，通过激活 mTORC1 启动蛋白质合成。
- 通路的“负反馈”： 磷酸酶 PTEN 执行相反的反应，将 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2，从而及时终止信号，防止细胞过度增殖。
临床矩阵：Class I PI3K 亚型及其功能分化
| 亚型 (Isoform) | 编码基因 (p110) | 生理表达/功能 | 典型关联肿瘤 |
|---|---|---|---|
| PI3Kα | PIK3CA | 广泛表达；胰岛素代谢调节。 | 乳腺癌, 子宫内膜癌 |
| PI3Kβ | PIK3CB | 血小板功能、血栓形成。 | 前列腺癌 (PTEN缺失型) |
| PI3Kδ | PIK3CD | 富集于免疫系统（B/T细胞）。 | CLL, B细胞淋巴瘤 |
| PI3Kγ | PIK3CG | 趋化因子响应；免疫细胞迁移。 | 胰腺癌、炎症浸润 |
治疗策略：从泛抑制向精准靶向跨越
- 亚型选择性抑制剂： 阿培利司（Alpelisib）精准抑制 α 亚型，在 PIK3CA 突变的乳腺癌中效果卓越。艾代拉利司（Idelalisib）则针对 δ 亚型治疗血液肿瘤。
- 克服内分泌耐药： 在 HR+ 乳腺癌 中，PI3K 通路激活是导致 芳香化酶抑制剂 耐药的主因，联合 PI3K 抑制剂可显著延长 PFS。
- 管理代谢副反应： 抑制 PI3Kα 会阻断胰岛素信号，导致 高血糖。临床管理需监测血糖，并可能联用 二甲双胍。
- 双靶点探索： 为防止下游反馈性激活，PI3K/mTOR 双重抑制剂 正在进行多项临床探索。