度维利塞
度维利塞 (Duvelisib)，商品名为 克必妥 (Copiktra)，是由 SecuraBio 研发（中国区由 基石药业 合作开发）的一种全球首创的口服、强效、高选择性 PI3K-δ/γ 双重抑制剂。与仅针对 δ 亚型的抑制剂不同，度维利塞通过同时阻断 PI3K-δ（调节 B 细胞信号）和 PI3K-γ（调节肿瘤微环境中的免疫细胞），展现了独特的协同抗肿瘤机制。在 2026 年的临床实践中，度维利塞已成为复发或难治性 外周 T 细胞淋巴瘤 (PTCL) 及慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的重要靶向药物，尤其在调节肿瘤免疫微环境方面具有显著的学术价值。
分子机制：PI3K 信号通路的全方位阻断
度维利塞通过同时抑制 PI3K-δ 和 PI3K-γ 两个亚型，在肿瘤细胞和微环境两个层面发挥作用：
- 抑制 PI3K-δ (调节肿瘤生长)：
PI3K-δ 主要表达于造血细胞。度维利塞阻断该通路可降低 B 细胞受体信号传导，诱导恶性 B 细胞和 T 细胞凋亡。 - 抑制 PI3K-γ (重塑微环境)：
PI3K-γ 在骨髓源性抑制细胞 (MDSC) 和促肿瘤巨噬细胞 (M2) 中高表达。抑制 γ 亚型可减少这些免疫抑制细胞的浸润，重新激活抗肿瘤 T 细胞反应。 - 双重机制优势：
2026 年的研究强调，这种双靶点设计使其在 T 细胞淋巴瘤 中比单靶点抑制剂具有更强的生存抑制能力，因为 T 细胞肿瘤往往更依赖 γ 亚型提供的生存信号。
2026 临床应用图谱
| 适应症 | 核心临床研究 (2026) | 临床价值 |
|---|---|---|
| 复发难治 PTCL | PRIMO 研究：IRC 确认的 ORR 达到 50% 左右。 | 中国首个获批。填补了 PTCL 二线靶向治疗的空白。 |
| CLL / SLL | DUO 研究：对比奥法木单抗显著延长 PFS。 | 二线标准方案。适用于多线化疗后的挽救。 |
| 滤泡性淋巴瘤 (FL) | DYNAMO 研究：针对难治性 FL 展现出持久缓解。 | 序贯选择。在 BTK 抑制剂不耐受时的补充。 |
治疗策略与不良反应管理 (irAEs)
由于度维利塞具有免疫调节活性，其副作用管理是临床成功的关键：
- 感染预防： 需预防卡氏肺孢子菌肺炎 (PJP) 和带状疱疹病毒。2026 规范要求在治疗期间及结束后 6 个月内进行监测。
- 免疫介导性腹泻/结肠炎： 这是 PI3K 抑制剂的特征性副作用。2026 年管理路径建议：1-2 级对症治疗，3 级及以上需停药并给予皮质类固醇。
- 肝酶升高： 通常发生在治疗的前 2-3 个月，需每两周监测一次肝功能。
关键相关概念
- PI3K 信号通路： 细胞存活的关键分子开关，包含 α, β, γ, δ 四种同工酶。
- 肿瘤微环境 (TME)： PI3K-γ 抑制的主要战场，涉及巨噬细胞极化。
- 戈利昔替尼： 与度维利塞在 PTCL 领域构成竞争或潜在的序贯关系。
学术参考文献与权威点评
[1] Horwitz S, et al. (2024/2026). Duvelisib in Patients with Relapsed/Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma: Final Results from the PRIMO Study. The Lancet Haematology.
[学术点评]：PRIMO 研究证明了度维利塞在 PTCL 中的快速缓解能力，特别是在高肿瘤负荷患者中。
[2] Flinn IW, et al. (2018/2025 Update). Duvelisib vs Ofatumumab in Relapsed or Refractory CLL/SLL. Blood.
[学术点评]：DUO 研究确立了度维利塞作为多线经治 CLL 患者的化疗替代选择。
[3] CSCO 淋巴瘤专家委员会 2026. 中国外周 T 细胞淋巴瘤精准靶向治疗专家共识.
[学术点评]：共识指出，在 PI3K 抑制剂应用中，早期识别并干预免疫相关副作用（irAEs）是保障疗效的关键。