二甲双胍

二甲双胍（Metformin），化学名为1,1-二甲基双胍，是目前全球范围内治疗 2 型糖尿病的一线首选药物。它通过减少肝脏葡萄糖输出并改善外周组织的胰岛素敏感性发挥作用。在**最新研究进展**中，二甲双胍的价值已远超代谢疾病领域，被认为是**长寿医学**中最具潜力的抗衰老候选药物。它通过间接激活 **AMPK** 信号通路、调节肠道菌群以及抑制 **mTORC1**，展现出预防肿瘤、心血管疾病及延缓 **十二大衰老标志** 的多重生物学效应。

二甲双胍
Metformin

METF 代谢平衡与抗衰老的基石
药物类别	双胍类降糖药
核心靶点	线粒体复合物 I, AMPK
主要功效	降低肝糖输出、抗炎
常见副作用	胃肠道反应、维生素 B12 缺乏
前沿研究	TAME 临床试验 (抗衰老)

作用机制：从线粒体到全身代谢

二甲双胍的作用并非通过单一受体，而是一套复杂的细胞内级联反应：

• **抑制线粒体呼吸链**：二甲双胍进入细胞后，特异性地抑制线粒体电子传递链的**复合物 I**。这会导致胞内 ATP 产生轻微下降，进而使 AMP/ATP 比例升高。
• **激活能量传感器**：升高的 AMP 水平变构激活了 **AMPK**。激活的 AMPK 关闭肝脏的糖异生基因表达，从而减少血糖产生。
• **交叉调控通路**：通过 AMPK 的介导，二甲双胍间接抑制了 **mTORC1** 的活性。这一过程诱导了 **细胞自噬**，有助于清除胞内受损蛋白质和细胞器。
• **肠道介导作用**：最新进展揭示，二甲双胍能改变肠道微生物组（如增加艾克曼氏菌 *Akkermansia*），并促进肠道分泌 GLP-1，这被认为与其代谢获益密切相关。

临床前沿：超越糖代谢的“神药”

二甲双胍在当代医学中的多重身份使其成为研究热点：

二甲双胍的多靶点临床潜力

研究领域	核心生物学机制	转化医学意义
**长寿医学**	改善 **十二大衰老标志**，特别是改善营养感应失调与端粒保护。	**TAME 试验**：首个旨在验证单一药物延缓多种老年病（如癌症、认知衰退）的临床研究。
**肿瘤预防**	降低血清胰岛素水平，抑制肿瘤细胞的 **瓦博格效应**。	在糖尿病合并肿瘤患者中观察到更佳的生存预后。
**多囊卵巢综合征**	减轻胰岛素抵抗，通过 **PI3K/AKT/mTOR信号通路** 间接调节激素稳态。	改善排卵功能及生殖内分泌环境。

参考文献 (经学术校对)

• [1] **Rena G**, Hardie DG, Pearson ER. **The mechanisms of action of metformin.** Diabetologia. 2017.
  • 【评析】**：详尽论述了二甲双胍通过 AMPK 依赖性和非依赖性途径调节血糖的分子细节。

• [2] **Barzilai N**, et al. **Metformin as a Tool to Target Aging.** Cell Metabolism. 2016.
  • 【评析】**：由 TAME 研究的发起者撰写，系统阐述了二甲双胍作为抗衰老药物的生物学逻辑。

• [3] **Zhou G**, et al. **Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.** Journal of Clinical Investigation. 2001.
  • 【评析】**：首次确立了 AMPK 是二甲双胍发挥作用的关键下游介导因子。

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