PIK3CD
PIK3CD（Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase Catalytic subunit Delta）基因编码 I-A 类 PI3K 的催化亚基 p110δ。与广泛表达的 p110α (PIK3CA) 和 p110β (PIK3CB) 不同，p110δ 的表达具有高度的白细胞特异性，主要存在于 B 细胞、T 细胞和中性粒细胞中。它是免疫细胞信号传导（如 BCR、TCR、细胞因子受体）的关键枢纽，负责将胞外的抗原刺激转化为胞内的生存和增殖信号（PIP3 生成）。PIK3CD 的功能异常呈现两种截然不同的临床后果：其生殖系激活突变 (如 E1021K) 导致一种原发性免疫缺陷病——APDS (活化 PI3Kδ 综合征)，表现为反复感染和淋巴结肿大；而其在 B 细胞恶性肿瘤（如 CLL, 滤泡性淋巴瘤）中的过度活跃，则是肿瘤细胞依赖微环境生存的核心机制。
分子机制：免疫系统的信号引擎
p110δ 的功能对于淋巴细胞的发育和活化至关重要，它充当了抗原受体下游的“第二信使”制造者。
- PI3K 通路激活：
当 B细胞受体 (BCR) 或 T细胞受体 (TCR) 被抗原结合后，接头蛋白（如 BCAP）招募 p85/p110δ 复合物至细胞膜。p110δ 催化膜上的 PIP2 磷酸化生成 PIP3。 - 下游效应：
PIP3 作为锚定位点，招募 AKT 和 BTK (在B细胞中) 或 ITK (在T细胞中) 到膜上进行活化。这进而启动了 mTORC1、NF-κB 等通路，促进细胞生长、存活和细胞因子产生。 - 免疫平衡：
p110δ 不仅促进效应 T 细胞的活性，对于 调节性T细胞 (Treg) 的功能维持也至关重要。因此，完全阻断 p110δ 可能导致 Treg 功能受损，反而引发自身免疫性结肠炎等副作用。
临床图谱：APDS 与 淋巴瘤
APDS (Activated PI3K Delta Syndrome)
这是一种 2013 年才被定义的“主要免疫缺陷病”。
悖论： PIK3CD 的功能获得性突变 (GOF) 虽然导致免疫通路过度活化，但患者却表现为免疫缺陷（反复呼吸道感染）。这是因为过度活化导致 T 细胞过早衰老 (Senescence) 和耗竭，同时 B 细胞发育受阻，导致抗体生成不良和良性淋巴增生（淋巴结/脾肿大）。
| 疾病类型 | 突变/机制 | 临床特征 |
|---|---|---|
| APDS1 (活化PI3Kδ综合征1型) |
E1021K (胚系 GOF) 激酶域突变 |
E1021K 模拟了膜结合状态，使激酶持续活跃。表现为支气管扩张、淋巴结肿大、高 IgM、低 IgG，易感染疱疹病毒 (EBV/CMV) 和淋巴瘤风险增加。 |
| 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) | 微环境依赖 | 通常无 PIK3CD 突变，但 CLL 细胞高度依赖 BCR 信号和微环境（基质细胞）提供的 PI3Kδ 信号来维持生存和归巢。 |
| 滤泡性淋巴瘤 (FL) | 过表达/依赖 | p110δ 信号支持 FL 细胞在淋巴结滤泡结构中的滞留和增殖。阻断该通路可导致肿瘤细胞从淋巴结动员入血并凋亡。 |
靶向治疗：从抗癌药到罕见病药
PI3Kδ 抑制剂的研发经历了从血液肿瘤到精准治疗罕见遗传病的转变。
- 第一代抑制剂 (Idelalisib)：
Idelalisib (Zydelig) 是首个获批的 PI3Kδ 选择性抑制剂，用于治疗复发/难治性 CLL 和 FL。虽然疗效显著，但因抑制了 Treg 细胞，导致严重的免疫介导副作用（如结肠炎、肝炎、肺炎），限制了其一线应用。 - 罕见病精准治疗 (Leniolisib)：
Leniolisib (Joenja) 是一种高选择性 PI3Kδ 抑制剂，于 2023 年获批专门用于治疗 12 岁以上 APDS 患者。它能精确地将过度活化的 PI3Kδ 活性“正常化”，改善免疫表型和淋巴结肿大，且副作用较第一代药物显著减少。 - 双重抑制剂 (Duvelisib)：
同时抑制 PI3Kδ 和 PI3Kγ，旨在同时阻断恶性 B 细胞和肿瘤微环境中的支持性 T 细胞/巨噬细胞。
学术参考文献与权威点评
[1] Vanhaesebroeck B, et al. (1997). P110delta, a novel phosphoinositide 3-kinase in leukocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1997;94(9):4330-4335.
[学术点评]：发现之源。首次克隆并鉴定了 p110δ，揭示了其独特的白细胞特异性表达模式，为后续开发低毒性的免疫调节药物奠定了基础。
[2] Angulo I, et al. (2013). Phosphoinositide 3-kinase delta gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013;342(6160):866-871.
[学术点评]：疾病定义。与 Lucas 等人的论文同期发表，通过全外显子测序发现了 APDS 的致病突变 E1021K，将 PI3Kδ 过度活化与人类免疫缺陷联系起来。
[3] Lucas CL, et al. (2014). Dominant-activating germline mutations in the gene encoding the PI(3)K catalytic subunit p110delta result in T cell senescence and human immunodeficiency. Nature Immunology. 2014;15(1):88-97.
[学术点评]：机制解析。详细阐述了 APDS 患者中 T 细胞衰老的机制，并证明了使用雷帕霉素 (mTOR 抑制剂) 可以部分缓解细胞表型。
[4] Furman RR, et al. (2014). Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. New England Journal of Medicine. 2014;370(11):997-1007.
[学术点评]：临床里程碑。III 期临床试验结果证实了 Idelalisib 联合疗法在复发 CLL 中的卓越疗效，标志着 PI3Kδ 抑制剂正式进入抗癌药物库。