PI3K 通路
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PI3K 通路（PI3K Signaling Pathway）是真核细胞内最重要的信号转导通路之一，主要负责将胞外的生长因子、细胞因子及营养信号转化为调节 细胞生长、存活、代谢 及 蛋白质合成 的胞内指令。该通路的核心环节是由 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）将膜磷脂 PIP2 转化为第二信使 PIP3，进而激活下游激酶 Akt 和 mTOR。作为肿瘤学中最常发生异常激活的通路（常见于 PIK3CA 突变 或 PTEN 缺失），它已成为开发抗癌靶向药物的关键阵地。
分子机制：从磷脂转化到信号级联
PI3K 通路的激活是一个高度受控的过程，涉及脂质修饰、激酶招募与空间易位：
- PI3K 的招募与激活： 当配体（如胰岛素或生长因子）结合至 受体酪氨酸激酶（RTKs）后，PI3K 的调节亚基 p85 结合至受体胞内磷酸化位点，解除对催化亚基 p110 的抑制。
- 脂质第二信使生成： 激活的 p110 将细胞膜上的 PIP2 磷酸化为 PIP3。PIP3 作为锚点，招募含有 PH 结构域的蛋白（如 Akt 和 PDK1）向膜易位。
- Akt 的双重磷酸化： Akt 在膜上先后被 PDK1（Thr308）和 mTORC2（Ser473）磷酸化，获得完全活性。活化的 Akt 随即进入细胞质或核内，磷酸化多种底物。
- mTOR 效应集成： Akt 通过抑制 TSC1/2 复合体激活 mTORC1，进而启动 核糖体 生成与蛋白质翻译，完成从胞外刺激到细胞生长的最终转化。
- 负反馈调节： 磷酸酶 PTEN 是该通路最重要的“刹车”，它通过将 PIP3 去磷酸化还原为 PIP2，终止信号传导。
临床矩阵：常见通路异常与治疗窗口
| 变异类型 | 典型受累癌种 | 生物学效应 | 针对性靶向药物 |
|---|---|---|---|
| PIK3CA 突变 | 乳腺癌, 卵巢癌 | p110α 激酶活性持续激活。 | 阿培利司 (Alpelisib) |
| PTEN 缺失 | 前列腺癌, 胶质瘤 | 失去负反馈，PIP3 大量堆积。 | Ipatasertib (研发中) |
| Akt 扩增 | 胃癌, 肺癌 | 增强抗凋亡信号与代谢活性。 | Capivasertib |
治疗策略：垂直阻断与毒性管控
- 同构型特异性抑制： 为了减少泛 PI3K 抑制剂带来的全身毒性，现代策略侧重于开发针对特定异构体（如 α、δ）的药物。例如，阿培利司 专门针对携带 PIK3CA 突变的 HR+ 乳腺癌。
- 应对高血糖风险： 由于 PI3Kα 是胰岛素信号传导的关键，抑制该通路常导致 高血糖。临床管理需配合饮食控制或使用二甲双胍。
- 垂直联合治疗： 针对复杂的代偿反馈，研究者常将 PI3K 抑制剂与 mTOR 抑制剂 或 CDK4/6 抑制剂 联用，实现多节点“垂直封锁”。
关键相关概念
PTEN：通路最重要的“刹车”，其失活是多种肿瘤发生的共同特征。
PIP3：该通路特有的磷脂类第二信使。
瓦伯格效应：PI3K 通路异常激活可显著上调糖酵解，满足癌细胞的高能代谢需求。
mTORC1 vs mTORC2：分别作为通路的中游集成器和下游激活器。
学术参考文献与权威点评
[1] Fruman DA, et al. (2017). The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017;170(4):605-635.
[学术点评]：[Academic Review] 级文献，系统综述了 PI3K 通路在从发育到癌症及免疫疾病中的全局作用。
[2] Cantley LC. (2002). The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 2002;296(5573):1655-7.
[学术点评]：通路发现者之一撰写的基石性文章，奠定了 PI3K 通路现代研究的框架。