PIK3CA
PIK3CA（Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha）基因编码 PI3K（磷酸肌醇-3-激酶）的催化亚基 p110α。作为 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的核心启动引擎，PIK3CA 在细胞生长、增殖和代谢调节中起关键作用。它是人类实体瘤中突变频率最高的癌基因之一，特别是在 HR+/HER2-乳腺癌（约 40%）和 子宫内膜癌 中。PIK3CA 的热点突变（如 H1047R、E545K）导致激酶持续活化，使癌细胞摆脱对生长因子的依赖。除了癌症，PIK3CA 的胚系或体细胞嵌合突变还会导致一类罕见的过度生长疾病——PROS（PIK3CA 相关过度生长谱系）。特异性 p110α 抑制剂（如阿佩利司）的获批，标志着针对该靶点的治疗进入了精准医学时代。
分子机制：解除抑制与膜吸附
PIK3CA 编码的 p110α 催化亚基必须与 p85 调节亚基（由 PIK3R1 编码）形成异二聚体才能保持稳定并受到调控。其致癌突变主要通过两种机制解除 p85 的抑制作用。
- 螺旋域突变 (Helical Domain, Exon 9)：
代表突变是 E542K 和 E545K。这些突变位于 p110α 的螺旋结构域，破坏了其与 p85 亚基 nSH2 结构域之间的抑制性电荷相互作用。这模拟了 RTK 激活时的状态，导致激酶去抑制。 - 激酶域突变 (Kinase Domain, Exon 20)：
代表突变是 H1047R。该突变改变了激酶结构域的构象，增加了 p110α 对细胞膜上带负电荷磷脂的亲和力，使其更容易结合底物 PIP2 并将其转化为 PIP3。PIP3 随后招募并激活 AKT (PKB)，启动下游生存信号。
[Image:PI3K_AKT_mTOR_signaling_pathway.png|100px|PI3K-AKT 通路激活与 PIP3 生成]
临床警示：乳腺癌的必检靶点
内分泌耐药与血糖管理
在 HR+/HER2- 晚期乳腺癌中，约 40% 的患者携带 PIK3CA 突变。这不仅是内分泌治疗耐药的重要机制，也是使用 PI3K 抑制剂的绝对指征。
高血糖风险警示：
PI3Kα 在胰岛素信号传导中起关键作用，负责介导胰岛素刺激的葡萄糖摄取。因此，使用 PI3Kα 抑制剂（如 Alpelisib）最常见且棘手的副作用是高血糖。临床上必须严格筛查患者的糖尿病史（HbA1c），并在治疗期间密切监测血糖。
| 疾病 | 突变特征 | 临床意义 / 治疗 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 (HR+/HER2-) | H1047R, E545K, E542K | 内分泌耐药后，联用 阿佩利司 (Alpelisib) + 氟维司群 可显著延长 PFS。 |
| 子宫内膜癌 | 多位点突变 (频率>50%) | 尽管突变率极高，但 PI3K 抑制剂单药疗效有限，目前多探索联合 mTOR抑制剂 或 免疫治疗。 |
| PROS 综合征 | 体细胞嵌合突变 (Mosaic) | 罕见病，表现为不对称过度生长、血管畸形。Alpelisib 获批用于重症患者，效果显著。 |
| 结直肠癌 | Exon 9/20 (~15%) | 突变可能预测阿司匹林辅助治疗获益（存在争议）。 |
治疗演进：从泛抑制到亚型特异
PI3K 抑制剂的研发历经波折，特异性是成功的关键。
- 泛 PI3K 抑制剂 (Pan-PI3K)：
如 Buparlisib。因同时抑制 α、β、γ、δ 四种亚型，毒性极大（高血糖、肝毒性、精神症状），在实体瘤中大多已停止开发。 - α-特异性抑制剂 (Alpha-selective)：
阿佩利司 (Alpelisib)。专门针对 p110α 亚型，在保留疗效的同时减少了对免疫系统（主要由 γ/δ 亚型调节）的抑制，但仍需管理高血糖。
突变选择性抑制剂 (Mutant-selective)：
新一代药物（如 RLY-2608, LOXO-783）旨在仅抑制突变型 PIK3CA，而避开野生型，期望在维持疗效的同时彻底消除高血糖副作用。
学术参考文献与权威点评
[1] Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, et al. (2004). High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004;304(5670):554.
[学术点评]：发现之源。Vogelstein 团队首次报道 PIK3CA 在结直肠癌等多种肿瘤中存在高频体细胞突变，且突变集中在螺旋域和激酶域，确立了其癌基因地位。
[2] André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2019;380(20):1929-1940.
[学术点评]：SOLAR-1 研究。里程碑式临床试验，证实了在内分泌耐药的 HR+ 乳腺癌中，只有携带 PIK3CA 突变的患者能从 Alpelisib 治疗中获益，确立了伴随诊断的标准。
[3] Canaud G, Hammill AM, Adams D, et al. (2018). A targeted therapy for PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature. 2018;558(7711):540-546.
[学术点评]：罕见病突破。展示了 Alpelisib 对 PROS 患者（包括儿童）具有惊人的疗效，不仅缩小了过度生长的组织，还改善了生活质量，是老药新用的典范。
[4] Goncalves MD, Hopkins BD, Cantley LC. (2018). Phosphatidylinositol 3-Kinase, Growth Disorders, and Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(21):2052-2062.
[学术点评]：机制综述。PI3K 发现者 Cantley 教授详细阐述了 PI3K 通路在胰岛素代谢和癌症中的双重角色，解释了为何靶向该通路会导致高血糖，并提出了饮食干预（生酮饮食）辅助治疗的可能。