艾代拉利司
艾代拉利司（Idelalisib，商品名：Zydelig）是全球首个获批上市的选择性小分子PI3Kδ（磷脂酰肌醇3-激酶δ亚型）抑制剂。该药物由吉利德科学（Gilead Sciences）研发，主要用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）及小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。Idelalisib通过高度选择性地抑制在血液系统恶性肿瘤中过度表达的PI3Kδ亚型，阻断B细胞受体（BCR）下游信号通路，从而抑制恶性B细胞的增殖、存活及趋化能力。虽然其在二线治疗中具有显著疗效，但临床应用需严格监控其特有的免疫介导性不良反应。
分子机制：阻断B细胞存活中枢
艾代拉利司通过精准干预磷脂酰肌醇通路，切断恶性B细胞与其微环境的生存依赖：
- 同工酶特异性抑制：PI3K家族有多种亚型，其中PI3Kδ主要在白细胞中表达。艾代拉利司对δ亚型的选择性是其他亚型的数十倍，从而在保证强效抑瘤的同时减少了对葡萄糖代谢（α亚型相关）的影响。
- 阻断BCR信号通路：PI3Kδ是B细胞受体（BCR）信号的核心组件。艾代拉利司通过抑制PIP3的生成，阻止下游Akt及mTOR的活化，导致细胞周期停滞。
- 干扰趋化因子网：它能抑制CXCL12等趋化因子介导的归巢作用，促使恶性B细胞从受保护的淋巴结、骨髓微环境释放到外周循环，使其更容易受到化疗或抗体药物的打击。
临床应用矩阵：Zydelig的研究图谱
| 适应症场景 | 联合方案 | 关键临床获益 |
|---|---|---|
| 复发/难治性CLL | + 利妥昔单抗 | 相较于单用利妥昔单抗，显著延长 PFS，死亡风险降低约80%。 |
| 惰性B细胞淋巴瘤 | 单药治疗 | 针对双重难治（利妥昔单抗及烷化剂）患者，ORR 达到 57% 以上。 |
| SLL | 后线挽救治疗 | 为无法耐受化疗的老年患者提供无化疗靶向选择。 |
诊疗策略：毒性管理与安全性闭环
艾代拉利司的临床管理需严格关注其潜在的免疫相关性副作用，即“黑框警告”内容：
- 免疫介导性肠炎：患者可能出现严重的腹泻或结肠炎。临床需鉴别感染性与非感染性腹泻，必要时需使用糖皮质激素干预。
- 肝毒性监测：服药的前三个月必须定期监测转氨酶水平。一旦出现3级以上升高，必须停药直至恢复。
- 预防机会性感染：该药可导致中性粒细胞减少。治疗期间强制要求预防卡氏肺孢子菌肺炎（PJP）并定期监测巨细胞病毒（CMV）激活。
- 特殊毒性警示：需警惕非感染性肺炎及肠穿孔风险，此类并发症虽少见但具有致死性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Furman RR, et al. (2014). Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. The New England Journal of Medicine. 370:997-1007.[Academic Review]
[权威点评]：该研究奠定了PI3K抑制剂在复发难治CLL治疗中的里程碑地位。
[2] Gopal AK, et al. (2014). PI3Kδ inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. NEJM. 370:1008-1018.
[核心价值]：首次在大样本研究中证实了针对惰性淋巴瘤的单药高效靶向策略。