FGFR 抑制剂
FGFR 抑制剂（FGFR Inhibitors）是一类针对 成纤维细胞生长因子受体（FGFR1-4）异常激活的靶向治疗药物。FGFR 信号通路的异常变异（如 FGFR2 融合、FGFR3 突变 或扩增）广泛存在于 胆管癌、尿路上皮癌、乳腺癌及肺癌中。该类药物通过竞争性结合激酶域的 ATP 结合口袋，阻断下游促癌信号级联反应。临床应用已从早期的多靶点抑制剂进化为高选择性 TKI（如 厄达替尼、培米替尼）。随着 获得性耐药 问题的出现，能够克服看门人突变的新一代抑制剂正成为 精准医疗 的前沿研究重点。
作用机制：精准截断生长信号
FGFR 抑制剂 的核心药理学逻辑基于对致癌性跨膜信号转导的干预：
- ATP 竞争性抑制：绝大多数小分子 FGFR 抑制剂属于 ATP 类似物。它们通过结合在 FGFR 激酶域的活性位点，阻止 ATP 的结合及随后的 自身磷酸化，从而关闭受体。
- 下游通路封锁：受体失活直接导致 RAS-MAPK、PI3K-AKT 及 PLCγ 等关键增殖和存活信号通路的停滞，诱导肿瘤细胞进入 细胞凋亡。
- 选择性优化：早期的多靶点药物（如仑伐替尼）由于兼顾抑制 VEGFR，常伴随严重高血压。现代高选择性抑制剂通过分子结构优化，极大地降低了脱靶毒性，提高了针对 FGFR 驱动型肿瘤的治疗指数。
临床药物分层矩阵
| 通用名称 | 靶点/特征 | 核心适应症/地位 |
|---|---|---|
| 厄达替尼 | 泛 FGFR (1-4) | 首款获批。针对 FGFR2/3 变异的 尿路上皮癌。 |
| 培米替尼 | FGFR 1/2/3 | 针对 FGFR2 融合/重排的 晚期胆管癌 标准方案。 |
| 富替替尼 | 共价/不可逆 | 针对胆管癌，具有克服部分 ATP 竞争性耐药的潜力。 |
| ABSK121-NX | 下一代/克服耐药 | 在研中。旨在解决 V564F 等看门人突变导致的耐药。 |
诊疗策略：从分子筛查到耐药挽救
FGFR 抑制剂 的临床应用强调全流程的精准管理，特别是针对该通路特有的生物学反应：
- 生物标志物强制筛查：FGFR 抑制剂仅在携带特定变异的人群中有效。建议对所有晚期胆管癌和尿路上皮癌患者进行 二代测序 (NGS)，重点关注 FGFR2-BICC1 等融合形式。
- 高磷血症早期干预：由于 FGFR 调节肾脏对磷的排泄，抑制 FGFR 会引发 高磷血症。临床管理需监测血磷水平，必要时联用磷酸盐结合剂并限制膳食磷摄入。
- 耐药机制监测：对于治疗后进展的患者，常发现 看门人突变（如 V564F）或 旁路激活（如 MET 扩增）。通过 液体活检（ctDNA）动态监测这些变异是切换下一代抑制剂的前提。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020). Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study (FIGHT-202). The Lancet Oncology.
[权威点评]：该研究确立了培米替尼作为 FGFR2 融合胆管癌首个标准治疗药物的地位。
[2] Loriot Y, et al. (2019). Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[学术点评]：总结了厄达替尼在携带 FGFR 突变尿路上皮癌中的强劲客观缓解率，验证了靶向 FGFR 通路的可行性。