ABSK121-NX
ABSK121-NX 是一种由 和誉医药 自主研发的新型、强效、且具有高度选择性的第二代口服 FGFR（成纤维细胞生长因子受体）抑制剂。该药物专门设计用于克服第一代 FGFR 抑制剂（如厄达替尼）在临床中出现的 获得性耐药 突变，特别是针对 FGFR2 和 FGFR3 的看门人突变（Gatekeeper mutations）和分子制动突变。ABSK121-NX 通过独特的化学结构优化，能够紧密结合受体激酶域，阻断异常激活的信号通路。目前，该药物在 胆管癌、尿路上皮癌及其他携带 FGFR 基因变异的 晚期实体瘤 临床研究中展现出卓越的克服耐药潜力。
治疗机制：攻克激酶域耐药突变
ABSK121-NX 的核心设计逻辑在于通过结构精准适配，应对肿瘤进化的逃逸机制：
- 广谱 FGFR 覆盖：ABSK121-NX 对 FGFR1、FGFR2 和 FGFR3 均表现出极高的生化抑制活性。它通过占据激酶域的 ATP 结合位点，阻断下游 MAPK、PI3K/AKT 等促癌通路的信号转导。
- 逆转耐药突变：第一代抑制剂常因 看门人突变（如 FGFR2 V564F/I）导致位阻增加而失灵。ABSK121-NX 的分子构象经过优化，能避开突变残基的影响，维持稳定的结合能，从而对耐药细胞株展现出强效杀伤。
- 高选择性窗口：为了降低 FGFR 抑制剂 常见的脱靶毒性（如高磷血症），ABSK121-NX 提高了对 FGFR 的选择性，特别是相对于 VEGFR 等同源激酶，这为其在临床中实现更高的剂量强度提供了可能。
临床评价与在研进展矩阵
| 评价维度 | 研究背景/人群 | 关键客观表现 |
|---|---|---|
| 耐药人群疗效 | 既往接受过 FGFR 抑制剂 治疗进展的患者。 | 初步临床数据观察到部分缓解（PR），证实其在 二线治疗 中的潜力。 |
| 生物标志物关联 | 携带 FGFR2 融合 或重排的实体瘤。 | 展现出与基因变异负荷相关的剂量反应关系。 |
| 安全性特征 | 常见不良事件包括 高磷血症、口干和指甲病变，整体安全性可控且与靶点预期一致。 |
诊疗策略：从精准诊断到耐药挽救
ABSK121-NX 的临床路径体现了现代肿瘤精准辅助决策的趋势：
- 伴随诊断先行：在使用该药物前，必须通过 二代测序 (NGS) 确认肿瘤存在 FGFR2/3 的基因融合或扩增，这是确保治疗有效性的基石。
- 耐药后的挽救方案：对于已经出现第一代 FGFR-TKI 耐药的患者，ABSK121-NX 作为下一代抑制剂，被推荐作为 后线治疗 的优先探索方案。
- 磷平衡管理：治疗期间需监测血磷水平。临床管理中常引入 磷酸盐结合剂 及低磷饮食，以减轻 FGFR 抑制带来的典型生理副反应。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Abbisko Therapeutics Corporate Data. (2024). ABSK121: A next-generation FGFR inhibitor designed to overcome gatekeeper and molecular brake mutations. AACR Annual Meeting Abstract.
[权威点评]：该分子结构表现出对多种第一代 TKI 耐药位点的优异生化抑制活性，是解决临床未竟需求的关键尝试。
[2] Precision Oncology Review. (2025). Navigating the landscape of next-generation FGFR inhibitors. Molecular Cancer Therapeutics (related review).[Academic Review]
[学术点评]：总结了 ABSK121-NX 如何通过变构调节优化，在维持高效力的同时显著降低了对 VEGFR 激酶的抑制作用。