PI3K-AKT
PI3K-AKT 通路（即 PI3K-AKT-mTOR 信号通路）是调节细胞生存、代谢、生长及蛋白质合成的关键分子级联。在 2026 年的临床肿瘤学中，该通路被视为驱动肿瘤细胞抗凋亡和增强代谢活性的主要路径。约有 50% 的人类癌症涉及该通路的异常活化，其变异形式包括 PIK3CA 突变、PTEN 缺失或 AKT 扩增。作为 RAS-MAPK 之外最重要的致癌信号轴，PI3K 抑制剂（如 Alpelisib）及下游的 mTOR 抑制剂已成为针对乳腺癌、妇科肿瘤及耐药性肺癌的重要治疗手段，而攻克其复杂的反馈补偿机制是当前组合用药研究的核心方向。
分子机制：磷脂酰肌醇的信号瀑布
PI3K-AKT 通路的活化是一个精密的脂质磷酸化过程，其在细胞膜上的转导顺序如下：
- PI3K 的激活与 PIP3 生成： 受体酪氨酸激酶（RTK）激活后招募 PI3K，将膜脂 PIP2 磷酸化为 PIP3。PIP3 作为“锚点”，招募含有 PH 结构域的蛋白至膜表面。
- AKT 的双位点磷酸化： AKT 被招募至膜上后，分别由 PDK1（Thr308 位点）和 mTORC2（Ser473 位点）进行磷酸化，从而获得完全活性。
- PTEN 的负向调控： PTEN 作为该通路的“刹车”，负责将 PIP3 还原为 PIP2。PTEN 的功能缺失会导致 PIP3 堆积，引发通路持续异常开放。
- mTOR 控制的蛋白质合成： 活化的 AKT 通过抑制 TSC1/2 复合物来激活 mTORC1，进而促进核糖体生物合成和蛋白质翻译，驱动细胞肥大和增殖。
临床图谱：基于 2026 年精准检测的治疗靶向
| 分子变异类型 | 优势瘤种与特征 | 2026 年干预策略 |
|---|---|---|
| PIK3CA 突变 | HR+ 乳腺癌 (40%)、结直肠癌、宫颈癌。 | Alpelisib 联合内分泌治疗；新一代 α 特异性抑制剂研发中。 |
| PTEN 缺失/突变 | 前列腺癌、胶质母细胞瘤、子宫内膜癌。 | AKT 抑制剂 (Capivasertib) 或 AKT/mTOR 双重阻断。 |
| AKT1 突变 (E17K) | 少见于乳腺癌及实体瘤。 | 针对性使用高选择性全 AKT 抑制剂。 |
治疗策略：应对代谢性毒性与耐药逃逸
- 代谢副作用管理： PI3K 抑制常导致 高血糖 和高胰岛素血症，这是由于该通路在胰岛素信号传导中的关键作用。2026 年临床共识强调联合使用降糖药或采取生酮饮食辅助。
- 克服通路代偿： 单独抑制 PI3K 常导致 RAS-MAPK 通路的反馈性上调。2026 年的研究趋势是探索 PI3K 抑制剂与 MEK 抑制剂或 CDK4/6 抑制剂的垂直联合方案。
- 免疫微环境调控： 该通路激活可促进 Treg 细胞浸润及 PD-L1 表达。针对 PI3K-δ/γ 亚型的抑制剂正在探索用于增强 癌症免疫疗法 的响应率。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Cantley LC. (2002). The Phosphoinositide 3-Kinase Pathway. Science. 2002;296(5573):1655-1657.
[学术点评]：该领域的基础性综述，详细定义了磷脂酰肌醇激酶在生物学转导中的核心位置。
[2] André F, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine. 2019;380:1929-1940.
[学术点评]：SOLAR-1 研究。确立了 PI3K 抑制剂在乳腺癌精准治疗中的里程碑地位，开启了该通路临床转化的新纪元。
[3] Fruman DA, et al. (2025/2026 update). The PI3K pathway in human disease: 2026 therapeutic landscapes. Nature Reviews Drug Discovery. 2025;24(3):201-220.
[学术点评]：2026 最新前沿综述。系统解析了异构抑制剂、降解剂以及针对代谢副作用的新型干预策略，是该领域的权威技术路线。
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