EGFR突变

EGFR突变（EGFR Mutation）是指表皮生长因子受体（EGFR，又称ERBB1）基因发生的功能获得性突变。这种突变会导致受体胞内激酶结构域的持续性、非配体依赖性激活，进而驱动细胞的失控性增殖、侵袭和抗凋亡。EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最重要的驱动基因变异之一，在亚洲人群腺癌中的发生率高达40%-50%。临床上，EGFR突变常被称为“黄金突变”，因其对EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）具有极高的响应率。随着2026年第四代TKI的临床应用，EGFR突变肺癌的管理已进入“全病程精准慢病化”时代。

EGFR突变

EGFR Mutation / ERBB1 · 点击展开

染色体定位：7p11.2

EntrezID	1956(EGFR)
HGNCID	3236
UniProt	P00533
常见位点	19del / L858R
蛋白分子量	175 kDa
突变频率	~50%(亚洲腺癌)

分子机制：信号通路的“脱缰”激活

正常状态下，EGFR需与配体（如EGF）结合发生二聚化。而致病性EGFR突变改变了其激酶结构域的构象：

• 自发二聚化：突变（特别是19外显子缺失和21外显子L858R）使受体处于一种“开放型”活性构象，导致即使在没有配体的情况下也会发生自磷酸化。
• 下游级联放大：激活的EGFR持续刺激RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR及STAT通路。这些通路通过调控基因转录，维持细胞的恶性表型。
• ATP亲和力改变：某些耐药突变（如T790M）通过改变ATP结合口袋的亲和力，竞争性地排除第一代靶向药物，这是肿瘤逃逸的核心逻辑。

临床评价矩阵：突变类型与用药指南

突变分类	分子特征	推荐治疗方案 (2026)
经典突变	Exon 19 del / L858R	首选奥希替尼或阿美替尼；联合抗血管药物（如贝伐珠单抗）。
获得性耐药突变	T790M / C797S	针对C797S选用第四代EGFR-TKI（如BLU-945/BPI-361186）。
罕见/难治突变	Exon 20 ins	选用莫博赛替尼、埃万妥单抗(双抗)或伏美替尼高剂量方案。
联合变异	EGFR + MET扩增	三代TKI联合MET抑制剂（如赛沃替尼/卡马替尼）。

诊疗策略：从精准打击到动态监控

EGFR突变的现代治疗强调“全程管理”和“预防性拦截”：

• 一线前移：2026年共识明确，无论是否存在T790M，三代TKI（如奥希替尼）均推荐作为一线标准，因其能显著降低脑转移风险并延长PFS。
• MRD动态监测：利用液体活检技术（ctDNA）监测治疗过程中的微小残留病。MRD转阳早于影像学进展，可指导早期干预。
• ADC药物介入：对于多线TKI耐药后的患者，靶向HER3或EGFR的ADC药物（如Patritumab Deruxtecan）已成为克服耐药的新基石。

关键相关概念

• 奥希替尼：第三代不可逆TKI，目前EGFR阳性NSCLC的一线金标准。
• C797S：三代药耐药后的核心突变位点，是四代药研发的主攻方向。
• MET旁路激活：EGFR通路被抑制后肿瘤最常用的逃逸手段之一。
• 液体活检：通过血液检测 $EGFR$ 突变丰度的非侵入性技术。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Mok TS, et al. (2009). Gefitinib or chemotherapy in non-small-cell lung cancer and the activating mutations of the EGFR. The New England Journal of Medicine. 361:947-957.[Academic Review]
[权威点评]：IPASS研究奠定了EGFR检测作为肺癌精准治疗前提的基础地位。

[2] Soria JY, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. NEJM. 378:113-125.
[核心价值]：FLAURA研究确立了三代TKI的一线霸主地位。

[3] Mok TS, et al. (2017). Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. NEJM. 376:629-640.
[临床意义]：AURA3研究开启了针对耐药突变精准治疗的新阶段。

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