Dovitinib
多妥替尼（Dovitinib，研发代码TKI258）是一种口服的、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。其核心药理特征在于能够同时抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）以及血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等多个关键信号轴。作为一种广谱的激酶抑制剂，多妥替尼通过阻断血管生成和细胞增殖通路，在晚期肾细胞癌（RCC）、乳腺癌及尿路上皮癌的临床研究中展现了活性。与传统VEGFR抑制剂相比，其对FGFR通路的强效抑制被认为具有克服抗血管生成治疗耐药的潜在价值。
分子机制：多靶位激酶封锁
多妥替尼通过高度亲和力结合多种受体酪氨酸激酶（RTK）的催化结构域，实现对肿瘤生长微环境的全面抑制：
- FGFR轴抑制：与多数仅靶向VEGFR的抑制剂不同，多妥替尼强效抑制FGFR1、FGFR2和FGFR3。FGFR信号通路在血管生成补偿及癌细胞直接增殖中起核心作用，该靶点的抑制有助于克服对索拉非尼等药物的耐药。
- 抗血管生成：通过阻断VEGFR1、VEGFR2及VEGFR3，该药能显著减少内皮细胞的迁移和血管管腔形成，切断肿瘤血液供应。
- 其他激酶打击：除了三类核心受体外，它还靶向c-Kit、FLT3和CSF-1R，这些靶点在骨髓抑制调节及白血病细胞生存中具有生物学意义。
- 下游通路阻断：协同阻断MAPK通路和PI3K/AKT通路，诱导肿瘤细胞发生G1期周期停滞。
核心临床研究矩阵
| 研究项目 | 适应症/人群 | 关键客观数据 |
|---|---|---|
| CONFIRM研究 (Ph III) | 转移性肾细胞癌 (对照组：索拉非尼) | 中位生存期（OS）与对照组相似，虽未达到优效终点，但证实了三线治疗的活性。 |
| 乳腺癌 II期研究 | HER2负性及FGFR1扩增患者 | 在携带FGFR1扩增的亚组患者中观察到明显的肿瘤缓解。 |
| DRP精准医学研究 | 基于药物应答预测（DRP）筛选的人群 | 旨在通过基因表达谱筛选高度敏感患者，以提升临床成功率。 |
诊疗策略：不良反应管理与精准筛选
- 胃肠道毒性：常见的副作用包括恶心、腹泻及呕吐。建议采取间歇性给药方案（如用5天停2天）以减轻症状。
- 内分泌代谢监测：由于对FGFR的抑制，患者可能出现高磷血症或甲状腺功能减退。治疗期间应定期监测电解质及促甲状腺激素（TSH）水平。
- 生物标志物导向治疗：目前的开发策略高度依赖于药物反应预测器（DRP）。通过对癌细胞的转录组分析，筛选出FGFR信号依赖型患者，是提高该药疗效的关键。
- 药物相互作用：多妥替尼主要经CYP1A2和CYP3A4酶代谢，应避免与强效抑制剂或诱导剂合用。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Motzer RJ, et al. (2014). Dovitinib versus sorafenib for third-line targeted treatment of patients with metastatic renal-cell carcinoma (CONFIRM). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项大型III期研究虽然未显示优效性，但确立了多靶点激酶抑制剂在肾癌晚期挽救治疗中的剂量探索基石。
[2] Andre F, et al. (2013). Dovitinib (TKI258) in Patients With Metastatic HER2-Negative Breast Cancer and FGFR1 or IRS2 Up-Regulation. Journal of Clinical Oncology.
[临床价值]：该研究率先探索了基于FGFR基因状态进行乳腺癌靶向治疗筛选的可行性。