索拉非尼
索拉非尼（Sorafenib），商品名多吉美（Nexavar），是肿瘤靶向治疗史上的里程碑式药物。作为全球首个获批用于治疗肝细胞癌（HCC）的系统性靶向药物，它终结了晚期肝癌“无药可治”的时代。索拉非尼是一种口服的多激酶抑制剂（MKI），具有独特的“双重抑制”机制：既能通过抑制 RAF激酶（C-RAF, B-RAF）阻断肿瘤细胞内的 RAF/MEK/ERK 增殖信号通路，又能通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 阻断肿瘤血管生成。除了肝癌，它也是晚期肾细胞癌（RCC）和放射性碘难治性分化型甲状腺癌（DTC）的标准治疗药物。尽管面临新一代药物（如仑伐替尼、免疫联合疗法）的挑战，索拉非尼仍是衡量新药疗效的“金标准”对照。
分子机制：一石二鸟
索拉非尼的设计理念是同时打击肿瘤细胞的“生长引擎”和“后勤补给线”。
- 抑制细胞增殖 (Anti-proliferation)：
索拉非尼是全球第一个进入临床的 RAF激酶 抑制剂。它能强效抑制 C-RAF 和突变型 B-RAF（如 V600E）。RAF 是 RAS/RAF/MEK/ERK 信号通路的关键节点，该通路在肝癌和肾癌中常异常激活。通过抑制 RAF，索拉非尼直接阻断了肿瘤细胞的有丝分裂信号。 - 抑制血管生成 (Anti-angiogenesis)：
它同时靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR-1, -2, -3) 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR-β)。通过阻断这些受体，索拉非尼抑制了肿瘤新生血管的形成，切断了肿瘤的氧气和营养供应，并破坏了肿瘤微环境。 - 其他靶点：
还具有抑制 c-KIT、FLT3 和 RET 的活性，这使其对 GIST 和甲状腺癌也有效。
[Image:Sorafenib_dual_mechanism_RAF_VEGFR_inhibition.png|100px|索拉非尼同时抑制 RAF 通路和 VEGFR 通路的机制]
临床景观：十年王者
肝癌治疗的“破冰者”
在索拉非尼出现之前，晚期肝癌除姑息治疗外别无选择。SHARP 研究的成功具有划时代意义。
| 适应症 | 关键试验 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | SHARP Oriental (亚太) |
一线标准 (2007-2018)。SHARP 研究显示 OS 延长至 10.7 个月（对照组 7.9 个月）。虽然 ORR 较低（2-3%），但显著的疾病稳定（SD）率带来了生存获益。目前是所有新药（如仑伐替尼、T+A）的对照组。 |
| 肾细胞癌 (RCC) | TARGET | 批准用于晚期肾癌的一线治疗。尽管后来被舒尼替尼和培唑帕尼在 PFS 上超越，但索拉非尼仍是重要的治疗选择，尤其是在二线或特定亚组中。 |
| 甲状腺癌 (DTC) | DECISION | 用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌。显著延长 PFS（10.8 vs 5.8 个月）。 |
副作用管理：手足皮肤反应
索拉非尼的副作用谱具有鲜明特征，严重影响患者的生活质量和依从性，需积极管理。
- 手足皮肤反应 (HFSR)：
发生率最高（30-50%）。表现为手掌和脚底的过度角化、红斑、疼痛和水泡。不同于化疗的手足综合征，HFSR 常出现在受力点（老茧处）。
管理： 穿软鞋、去角质（尿素霜）、严重时减量或停药。 - 腹泻 (Diarrhea)：
常见副作用，可能导致脱水和电解质紊乱。 - 高血压：
抗血管生成药物的类效应。 - 疲劳与体重下降：
患者常感乏力，并伴有显著的肌肉流失。
学术参考文献与权威点评
[1] Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. (2008). Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. New England Journal of Medicine. 2008;359(4):378-390.
[SHARP 研究]：肝癌领域的“圣经”。该研究首次证明系统性疗法能延长晚期肝癌患者的生存期（从 7.9 个月延长至 10.7 个月），确立了索拉非尼的一线标准地位，这种地位维持了整整十年。
[2] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. (2007). Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2007;356(2):125-134.
[TARGET 研究]：确立了索拉非尼在细胞因子治疗失败后的晚期肾癌中的疗效，主要终点 PFS 显著延长（5.5 vs 2.8 个月），推动了肾癌进入靶向治疗时代。
[3] Cheng AL, Kang YK, Chen Z, et al. (2009). Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet Oncology. 2009;10(1):25-34.
[Oriental 研究]：专门针对亚太地区（主要是乙肝相关肝癌）患者的研究。结果证实索拉非尼在 HBV 感染背景下的肝癌中同样有效，为中国患者用药提供了坚实证据。
[4] Wilhelm SM, Carter C, Tang L, et al. (2004). BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Research. 2004;64(19):7099-7109.
[临床前基础]：首次详细描述了索拉非尼作为新型双重机制激酶抑制剂的药理学特性，是理解其分子机制的经典文献。