血小板衍生生长因子受体
血小板衍生生长因子受体（Platelet-Derived Growth Factor Receptor，简称PDGFR）是一类具有酪氨酸激酶活性的细胞表面受体，属于受体酪氨酸激酶（RTK）家族。PDGFR由两种亚型——PDGFRα（由PDGFRA基因编码）和PDGFRβ（由PDGFRB基因编码）组成。该受体通过与血小板衍生生长因子（PDGF）结合，调节间充质细胞的增殖、迁移和分化。在肿瘤生物学中，PDGFR的过度表达、基因扩增或激活突变与胃肠道间质瘤（GIST）、神经胶质瘤及髓系肿瘤的发生发展密切相关。
分子机制：配体诱导的二聚化与激活
PDGFR的激活遵循经典的受体酪氨酸激酶活化模式，涉及从胞外识别到胞内信号转导的精确过程。
图1：PDGFR介导的胞内信号级联反应
- 二聚化形成：当PDGF配体（以同源或异源二聚体形式存在）结合受体胞外域时，诱导受体单体形成同源二聚体（αα或ββ）或异源二聚体（αβ）。
- 自身磷酸化：二聚化导致胞内激酶结构域相互靠近，发生特异性酪氨酸残基的自身磷酸化，从而激活激酶活性并为下游效应蛋白提供结合位点。
- 信号级联反应：激活后的PDGFR招募含有SH2结构域的蛋白，启动PI3K/AKT（细胞存活）、MAPK/ERK（细胞增殖）以及PLC-γ（钙信号）等通路。
- 肿瘤微环境调节：在基质细胞中，PDGFR信号促进成纤维细胞产生细胞外基质，调节肿瘤间质压力，影响药物的递送和渗透。
临床图谱：PDGFR相关的病理改变
| 疾病类型 | 基因变异特征 | 临床影响 |
|---|---|---|
| 胃肠道间质瘤 | 约10%患者携带PDGFRA激活突变（如D842V）。 | 决定了对伊马替尼的敏感性或耐药性。 |
| 隆突性皮肤纤维肉瘤 | COL1A1与PDGFB基因融合。 | 导致PDGF配体自分泌环持续激活PDGFRβ。 |
| 胶质母细胞瘤 | PDGFRA基因扩增或点突变。 | 与肿瘤的高度浸润性和不良预后相关。 |
| 髓系/淋巴系肿瘤 | 伴有PDGFRB基因重排（如ETV6-PDGFRB）。 | 对低剂量伊马替尼展现出极高的缓解率。 |
治疗策略：针对PDGFR的药物开发
- 多靶点激酶抑制剂：如伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼，可同时抑制KIT、VEGFR和PDGFR，是GIST的标准治疗。
- 高选择性抑制剂：阿伐替尼（Avapritinib）专门设计用于攻克常规药物难以抑制的PDGFRA D842V突变。
- 单克隆抗体：如奥拉妥单抗（Olaratumab），通过结合PDGFRα阻断其与配体的相互作用。
- 联合治疗：目前临床正在探索PDGFR抑制剂与免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物的联用方案。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Heinrich MC, et al. (2003). PDGFRA Activating Mutations in Gastrointestinal Stromal Tumors. Science. 2003;299(5607):708-710.
[学术点评]：该研究揭示了PDGFRA突变是GIST的核心驱动因素。
[2] Heldin CH, et al. (1999). Signal transduction via platelet-derived growth factor receptors. Biochimica et Biophysica Acta. 1999;1448(3):255-273.
[学术点评]：全面阐述了PDGFR二聚化及下游通路激活的分子细节。
[3] Cassier PA, et al. (2012). Platelet-derived growth factor receptors as targets in oncology. Nature Reviews Clinical Oncology. 2012;9(3):159-168.
[学术点评]：系统综述了PDGFR作为治疗靶点的潜力。