FGFR抑制剂

FGFR抑制剂（FGFR Inhibitors）是一类精准靶向成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该类药物通过竞争性结合FGFR激酶结构域的ATP结合位点，阻断由FGFR基因融合、突变或扩增诱发的异常信号传导。目前，FGFR抑制剂在治疗携带特定遗传学变异的胆管癌、尿路上皮癌及鳞状肺癌中展现了显著的客观缓解率（ORR）。随着第二代及不可逆抑制剂的问世，该类药物正从单纯的后线解救治疗向一线及新辅助治疗领域跨越，成为精准肿瘤学的重要支柱。

FGFR抑制剂

靶向FGFR通路药物类 · 点击展开

FGFR激酶域与抑制剂结合示意

核心靶标：FGFR1/2/3/4

EntrezID	2260(FGFR1)/2263(FGFR2)
HGNCID	3688 / 3689
药物分类	酪氨酸激酶抑制剂
主要变异类型	融合基因/点突变
常见副作用	高磷血症/眼部毒性
首选检测方案	二代测序(NGS)

分子机制：信号通路的深度封锁

FGFR抑制剂的作用核心在于干扰由成纤维细胞生长因子（FGF）驱动的恶性信号循环：

• 竞争性抑制：抑制剂分子精准占领激酶域内的ATP结合口袋，阻止磷酸基团转移。这种阻断使得FGFR无法进行自身磷酸化，从而切断了信号源。
• 抑制下游级联：受阻的FGFR信号无法进一步激活MAPK/ERK（驱动增殖）、PI3K/AKT（抑制凋亡）和PLCγ（调控迁移）通路，导致肿瘤细胞周期停滞。
• 克服异常激活：对于FGFR2基因融合产生的组成型激活蛋白，抑制剂能够通过稳定受体失活构象或利用共价结合（针对第二代药物）实现强效抑制。
• 抗血管生成与微环境：由于FGFR在内皮细胞和成纤维细胞中亦有表达，抑制剂能间接恶化肿瘤生存微环境。

核心药物矩阵与临床应用现状

通用名	主要靶标	适应症与当前地位
佩米替尼 (Pemigatinib)	FGFR1/2/3	全球首个获批，针对FGFR2融合胆管癌的二线金标准。
厄达替尼 (Erdafitinib)	FGFR1/2/3/4	主要用于FGFR3突变/融合的晚期尿路上皮癌。
福替替尼 (Futibatinib)	FGFR1/2/3/4	共价结合型，在克服守门员突变耐药中具备优势。
Taskirvatinib (E7090)	FGFR1/2/3	具有极高选择性与慢解离特性，正拓展于泛癌种治疗。

诊疗策略：标志物驱动与副作用闭环

作为典型的精准治疗药物，FGFR抑制剂的临床管理强调“药检一体”：

• 分子分型先行：所有考虑使用此类药物的患者必须进行基于DNA或RNA的NGS检测，确认FGFR2融合或FGFR3驱动突变的存在。
• 高磷血症动态管理：由于抑制FGFR1会减少磷的肾排泄，几乎所有抑制剂都会引起血磷升高。应通过低磷饮食、磷酸盐结合剂及药物间歇给药维持平衡。
• 眼科不良反应预警：需警惕视网膜浆液性脱离。建议用药前及用药中定期行OCT检查。
• 获得性耐药监测：出现进展后，推荐通过液体活检识别如N549K或V564F等守门员突变，适时切换至新一代不可逆抑制剂。

关键相关概念

• FGFR2基因融合：胆管癌治疗的核心靶标，决定了患者对大部分FGFR抑制剂的敏感性。
• 高磷血症：FGFR抑制剂临床最常见的生化指标异常，也是药效关联的副反应。
• 守门员突变：激酶结构域的关键点突变，是第一代可逆性FGFR抑制剂失效的主因。
• 精准医疗：通过分子画像筛选获益人群，实现个体化靶向干预。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Abou-Alfa GK, et al. (2020/2024 update). Pemigatinib for previously treated locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: FIGHT-202 final analysis. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[权威点评]：该项里程碑研究正式开启了FGFR驱动肿瘤的分子靶向时代。

[2] Goyal L, et al. (2023/2025 update). Futibatinib in FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma: Clinical activity and molecular correlates. The New England Journal of Medicine.
[核心价值]：证明了不可逆结合在克服获得性耐药突变方面的技术优势。

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