免疫检查点阻断
免疫检查点阻断(Immune Checkpoint Blockade/ICB)是一种颠覆性的肿瘤免疫治疗范式，其核心逻辑并非直接攻击肿瘤细胞，而是通过使用单克隆抗体等药物阻断抑制性免疫通路（即“**免疫检查点**”），从而释放免疫系统的“**刹车**”，恢复T细胞对肿瘤的识别与杀伤能力。目前，针对CTLA-4、PD-1及其配体PD-L1的抑制剂已成为多种实体瘤的标准治疗，显著提升了晚期肿瘤患者的长期生存率。作为精准医学的重要组成部分，ICB疗法正在从单药应用向多靶点联合及个体化精准管理演进。
生物学机制：从信号抑制到功能逆转
免疫检查点是机体维持免疫稳态、防止过强免疫反应损伤正常组织的天然机制。肿瘤细胞通过“借用”这些机制来实现生存。ICB疗法的作用路径如下：
- 第一信号的保护： 肿瘤细胞表面高表达 PD-L1，与 T细胞 的 PD-1 结合后会产生抑制信号。ICB药物（如K药、O药）通过物理占据这些位点，防止抑制性信号的传递。
- 启动阶段的干预： CTLA-4 抑制剂（如伊匹单抗）作用于淋巴结中的 T细胞 启动阶段，阻止 CTLA-4 与 CD80/86 结合，从而确保第二激活信号（CD28轴）的持续传导。
- 解除耗竭状态： 长期暴露于肿瘤抗原下的 T细胞 会进入T细胞耗竭状态。ICB干预可重新编程耗竭 T细胞 的表观遗传谱，使其恢复产生细胞因子的能力。
[Image: Diagram of CTLA-4 and PD-1 pathways in the tumor microenvironment]
核心药物矩阵与作用靶点
| 靶点通路 | 代表药物 | 临床价值评价 |
|---|---|---|
| PD-1 | 帕博利珠单抗•纳武利尤单抗 | 广谱抗癌基石，在NSCLC、MSI-H实体瘤中具统治地位。 |
| PD-L1 | 阿替利珠单抗•度伐利尤单抗 | 在小细胞肺癌一线及三期NSCLC巩固治疗中表现卓越。 |
| CTLA-4 | 伊匹木单抗•曲美木单抗 | 常作为“**双免疫联合**”的增强器，提升深度缓解率。 |
| LAG-3 | 瑞拉利单抗 | 新一代检查点，与 PD-1 抑制剂联合展现协同增效。 |
诊疗策略：从生物标志物到毒性控制
免疫检查点阻断的应用已建立了一套严谨的“精准化”流程：
- 获益人群的分子画像： 临床通过 PD-L1表达、TMB（肿瘤突变负荷）及 MSI/dMMR 状态进行分层。高新抗原负荷（High Neoantigen Load）通常预示着更好的 ICB 响应。
- “去化疗”与联合强化： 在特定人群中（如 PD-L1>50%），ICB 单药可替代化疗。而在难治亚群中，常采用 ICB 联合 ADC、联合 TKI 或联合放疗的“水平打击”策略。
- irAE 全程管理： ICB 特有的免疫相关不良事件（如肺炎、心肌炎、结肠炎）具有延迟发生的特点。管理原则强调“早期识别、高剂量糖皮质激素介入”。
关键相关概念
- 冷肿瘤与热肿瘤： 决定 ICB 疗效的微环境特征，热肿瘤（富含淋巴细胞浸润）获益显著。
- 假性进展(Pseudoprogression)： 治疗早期影像学提示病灶增大，实为免疫细胞浸润的表现，需慎重评估。
- 超进展(Hyperprogression)： 极少数患者在 ICB 治疗后病情急剧恶化的现象。
- 新抗原(Neoantigens)： 由突变产生的蛋白，是 ICB 激活的 T细胞 的主要靶标。
学术参考文献与权威点评
[1] Pardoll DM. (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer.
[权威点评]：该综述是免疫治疗领域的圣经，完整构建了免疫检查点通路的药理模型。
[2] Ribas A, Wolchok JD. (2018). Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science.[Academic Review]
[学术点评]：详尽解析了 ICB 在不同癌种中的异质性响应，是理解耐药进化的必读文献。