伊匹单抗
伊匹单抗(Ipilimumab)，商品名为逸沃(Yervoy)**，研发代码为**MDX-010，是由百时美施贵宝(BMS)研发的一种全人源化CTLA-4单克隆抗体（IgG1型）。作为全球首个获批上市的免疫检查点抑制剂，伊匹单抗的问世开启了现代肿瘤免疫治疗的新纪元。它通过阻断T细胞表面的CTLA-4信号，在免疫应答的启动阶段解除免疫抑制，从而诱导持久的抗肿瘤效应。在目前的临床实践中，伊匹单抗常与PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗）联合使用，形成了著名的“**双免疫联合方案**”（Dual-IO），显著提升了黑色素瘤、肾细胞癌及非小细胞肺癌等多种晚期恶性肿瘤的生存获益。
分子机制：阻断“免疫刹车”的启动阶段
伊匹单抗通过阻断CTLA-4通路，在淋巴结的抗原提呈阶段发挥核心作用：
- 竞争性抑制： CTLA-4与CD28共享相同的配体（CD80/86），但亲和力更高。伊匹单抗通过结合CTLA-4，阻止其与配体结合，从而确保第二激活信号通路（CD28轴）的持续传导。
- 调节性 T 细胞(Treg)耗竭： 伊匹单抗作为 IgG1 型抗体，被认为可能通过ADCC效应介导肿瘤微环境中 Treg 细胞的清除，进一步增强局部的抗肿瘤免疫强度。
- 免疫启动阶段： 与主要作用于效应阶段的 PD-1 抑制剂不同，伊匹单抗主要在免疫启动阶段（Priming Phase）发挥作用，诱导更多样化的抗肿瘤 T细胞 克隆扩增。
[Image: Diagram comparing CTLA-4 (priming phase) and PD-1 (effector phase) blockade]
核心临床证据与双免疫方案矩阵
| 试验名称 | 人群/方案 | 关键生存与指标获益 |
|---|---|---|
| MDX010-20 | 晚期黑色素瘤；伊匹单抗单药。 | 历史性突破：首次证明免疫治疗可显著延长总生存期（OS）。 |
| CheckMate-067 | 晚期黑色素瘤；O药+I药。 | 5年生存率超 50%。确立了双免疫联合在恶黑中的金标准地位。 |
| CheckMate-214 | 中高危透明细胞肾癌；O药+I药。 | 显著优于舒尼替尼；展现了长期缓解的“长尾效应”。 |
| CheckMate-9LA | 一线NSCLC；O+I+2周期化疗。 | 无论 PD-L1 表达，均展现出生存获益。 |
诊疗策略：从协同增强到毒性闭环管理
- 双免疫协同逻辑： 临床倾向于利用伊匹单抗在淋巴结阶段“启动”免疫应答，配合PD-1抑制剂在肿瘤局部“执行”杀伤。这种水平与垂直维度的联合，可有效克服单一通路的耐药性。
- irAE 特征与管理： 伊匹单抗引起的免疫相关不良事件（irAE）通常发生较早且程度较重（如免疫性结肠炎、垂体炎）。管理原则强调：对于 2级及以上毒性，应果断停药并启用高剂量糖皮质激素。
- 低剂量策略探索： 鉴于其毒性特征，临床目前广泛采用“低剂量伊匹单抗联合全量 PD-1”的方案（如 1mg/kg），旨在平衡临床获益与患者耐受性。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Hodi FS, et al. (2010). Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项里程碑研究标志着人类历史上首次通过免疫检查点阻断成功延长了晚期实体瘤的 OS。
[2] Wolchok JD, et al. (2017/Updated). Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. NEJM.[Academic Review]
[学术点评]：CheckMate-067 的长期随访数据证明了双免疫联合在改善晚期癌症患者预后中的持久价值。