LOXO-292
LOXO-292（通用名：塞普替尼 / Selpercatinib；商品名：睿妥 / Retevmo）是全球首款获批上市的高选择性 RET 酪氨酸激酶抑制剂（RET-TKI）。该药物由 Loxo Oncology（现属于 礼来 公司）研发，专门用于治疗携带 RET 基因（Rearranged during Transfection）重排或突变的 非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）及其他实体瘤。塞普替尼 克服了传统 多激酶抑制剂（MKIs）脱靶毒性大、疗效有限的缺陷，凭借其卓越的靶向精准度和 血脑屏障（BBB）穿透力，显著改善了伴有 脑转移 患者的预后。
作用机制：从广谱抑制到精准封锁
塞普替尼 的生化特性使其能够以极高的亲和力结合 RET 激酶，同时规避其他结构相似的激酶：
- ATP 竞争性抑制： LOXO-292 属于一种口服、强效的 ATP 竞争性抑制剂。它通过与 RET 激酶结构域的活性口袋结合，阻断受体的自磷酸化，进而关停下游的 MAPK、PI3K/Akt 和 JAK/STAT 等促癌信号通路。
- 极高的选择性： 与早期的 多激酶抑制剂（如卡博替尼）不同，塞普替尼 对 RET 的选择性比对 VEGFR2（KDR）等激酶高出约 250 倍。这种高选择性大幅减少了由于抑制血管内皮生长因子受体引发的脱靶毒性（如高血压）。
- 对抗门控突变： 塞普替尼 被证实对包括 V804L 和 V804M 在内的 看门人突变（Gatekeeper mutations）具有纳摩尔级别的抑制活性，这些突变通常会导致一代药物失效。
临床矩阵：LIBRETTO 系列研究关键产出
| 患者亚群 | 突变/融合类型 | 客观缓解率 (ORR) | 核心发现 |
|---|---|---|---|
| 初治 NSCLC | RET 融合 阳性 | ~84% - 85% | 展示了极强的一线治疗活性。 |
| 经治 NSCLC | RET 融合 阳性 | ~64% - 70% | 在化疗或免疫耐药后仍具有高效。 |
| 甲状腺髓样癌 | RET 突变 阳性 | 约 69% - 73% | 获益不受既往系统治疗的影响。 |
| 脑转移亚组 | 任意 RET 驱动肿瘤 | ~82% (中枢 ORR) | 展现出卓越的颅内病灶控制能力。 |
治疗策略：基于精准分子画像的全程管理
- 分子检测先行： 临床指南一致推荐，在启动 塞普替尼 治疗前，必须通过 NGS 测序 或 FISH 确认 RET 状态。对于晚期肺癌，由于 RET 融合常与 EGFR、ALK 等突变互斥，精准筛查至关重要。
- 克服获得性耐药： 长期使用 塞普替尼 后，部分患者可能出现 溶剂前沿突变（如 G810 突变）。目前的治疗策略建议通过 液体活检（ctDNA）监测耐药克隆的演化，并探索下一代 RET 抑制剂（如 LOXO-260）。
- 安全性分层管理： 临床常见的副作用包括 转氨酶升高、高血压及 QT 间期延长。临床中需定期随访心电图及肝功能，并根据毒性分级进行及时的 剂量调整。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2020;383(9):813-824.
[核心点评]：该注册临床研究确立了塞普替尼在 RET 阳性肺癌中的标准治疗地位。
[2] Wirth LJ, et al. (2020). Selpercatinib in Adenocarcinoma of the Thyroid with RET Alterations. NEJM. 2020;383:825-835.
[学术价值]：[Academic Review] 详尽展示了塞普替尼在甲状腺癌中的持久缓解能力，定义了精准治疗的新标准。