Furmonertinib
伏美替尼（Furmonertinib，商品名：艾弗沙）是中国自主研发的新一代（第三代）口服、不可逆、高选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它专门设计用于针对表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变（如19号外显子缺失、L858R点突变）以及获得性耐药突变T790M。作为一种具有高度“脑渗透”特性的药物，伏美替尼在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）及其伴随的脑转移中展现了卓越的疗效。其独特的结构优化使其对野生型EGFR（WT-EGFR）的抑制作用微乎其微，从而显著降低了皮疹和腹泻等常见副作用。
分子机制：双重活性与极高选择性
伏美替尼通过不可逆地结合EGFR激酶结构域发挥药效，其生化特征确保了临床上的“高疗效、低毒性”：
- 不可逆共价结合：伏美替尼分子中的丙烯酰胺基团与EGFR激酶域的半胱氨酸797（Cys797）残基形成共价键，通过这种稳固的物理锁定，持久抑制信号传导。
- 活性代谢产物协同：其原药（AST2818）及其主要活性代谢产物（AST5902）均具有强效的抗肿瘤活性，且两者均具备卓越的选择性。
- 规避野生型受体：伏美替尼对敏感突变体和T790M突变体的亲和力远高于对正常组织中野生型EGFR的亲和力。这种特性极大地减少了因误伤正常细胞而导致的皮肤、肠道不良反应。
- 突破血脑屏障：药物设计中优化了疏水性和分子柔韧性，使其能高效穿透血脑屏障，在脑脊液中维持高治疗浓度，有效控制肺癌脑转移病灶。
核心临床图谱：FAFIRST研究及获益
| 研究代号/适应症 | 关键疗效指标 | 临床意义与结论 |
|---|---|---|
| FAFIRST (一线) | 无进展生存期(PFS)显著延长 | 确立了其作为 EGFR 突变 NSCLC 一线治疗的标准地位。 |
| FACTIVE (二线) | 针对 T790M+ 人群的高应答 | 为第一、二代 TKI 耐药后的患者提供了精准且持久的获益。 |
| 脑转移亚组 | 颅内 ORR 表现优异 | 被公认为目前颅内控制力最强的三代 EGFR-TKI 之一。 |
诊疗策略：剂量优化与罕见突变探索
伏美替尼的临床应用已从常规突变扩展到更为复杂的罕见变异领域：
- 剂量爬坡策略：针对常规剂量疗效欠佳的情况，研究显示增加伏美替尼剂量（如160mg或240mg）对某些EGFR20外显子插入（Exon 20ins）亚型具有潜在临床活性。
- 二代耐药监测：治疗过程中若出现进展，应通过NGS检测是否存在C797S顺式/反式突变，以决定是否联用一代TKI或转向第四代TKI临床试验。
- 联合用药前景：正在探索伏美替尼与抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）或化疗的联用方案，旨在延缓耐药发生并进一步提升生存期。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Shi Y, et al. (2022). Furmonertinib (AST2818) versus gefitinib as first-line therapy for Chinese patients with advanced EGFR mutation-positive NSCLC (FAFIRST): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet Respiratory Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：FAFIRST研究奠定了伏美替尼在中国一线治疗中的基石地位，证明了其优于传统一代药物的疗效。
[2] Allist Pharma R&D Report. (2024). Selectivity and brain penetration profiles of third-generation EGFR inhibitors. J Thorac Oncol.
[核心价值]：提供了伏美替尼及其活性代谢产物在高选择性及中枢神经系统分布方面的深度生化解析。