释倍灵
释倍灵（Retevmo；通用名：塞普替尼 / Selpercatinib；研发代号：LOXO-292）是一种口服、高选择性、强效的 RET 酪氨酸激酶抑制剂（RET-TKI）。该药物由 Loxo Oncology 研发，在中国由 信达生物 与 礼来 制药联合推广。释倍灵 专门针对由 RET 基因 重排（融合）或突变驱动的恶性肿瘤，包括 非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌（MTC）及其他多种实体瘤。其分子设计实现了对 RET 激酶的高度特异性，显著降低了传统 多激酶抑制剂 常见的脱靶毒性，并展现出卓越的 血脑屏障 穿透能力。
作用机制：精准封锁 RET 致癌信号轴
释倍灵 通过极高的分子适配性，实现对正常细胞干扰最小化、对肿瘤细胞杀伤最大化的精准打击：
- 高效结合 ATP 口袋： 释倍灵 竞争性结合 RET 蛋白 激酶结构域的 ATP 结合口袋。这种结合阻断了受体的自磷酸化，进而切断下游的 MAPK、PI3K/Akt 和 JAK/STAT 等驱动肿瘤生长的关键通路。
- 对抗多种变体： 该分子被设计为不仅抑制常见的 KIF5B-RET 等融合，还能有效覆盖 V804L、V804M 等 看门人突变（Gatekeeper mutations），这些突变通常会导致早期非选择性药物耐药。
- 入脑效率优化： 释倍灵 具有极佳的 血脑屏障 穿透能力，能够在中枢神经系统内维持有效的治疗浓度，专门针对 RET 驱动型肺癌的高发 脑转移 风险。
临床矩阵：LIBRETTO 系列研究的核心数据
| 患者人群 | 核心试验 | ORR (客观缓解率) | 关键临床获益 |
|---|---|---|---|
| 初治 RET 融合 NSCLC | LIBRETTO-001 | ~84% - 85% | 疾病控制时间长，生存获益显著。 |
| 经治 RET 融合 NSCLC | LIBRETTO-431 | ~64% - 70% | 在化疗失败后提供强力补救。 |
| 甲状腺髓样癌 (MTC) | LIBRETTO-531 | ~69% - 73% | 精准针对 RET M918T 等点突变。 |
| 伴有 脑转移 的患者 | 回顾性分析 | ~82% (颅内 ORR) | 显著缩小脑内病灶，延缓放疗需求。 |
治疗策略：全程管理与耐药监测标准
- 一线首选靶向治疗： 对于所有检测到 RET 融合 的晚期 NSCLC 患者，根据 NCCN 指南 及 CSCO 指南，释倍灵 应作为一线治疗的首选，其疗效显著优于化疗联合或不联合 免疫治疗。
- 伴随诊断标准： 治疗启动前必须进行 NGS 测序（高通量测序）以确认 RET 状态。鉴于 RET 融合 在肺癌中具有排他性，精准诊断是获益的核心。
- 安全性分层： 常见不良反应包括 转氨酶升高、高血压及 QT 间期延长。临床需定期随访肝功能及心电图，并根据毒性分级进行及时的 剂量调整。
- 耐药路径管理： 若出现病情进展，建议行 液体活检（ctDNA）监测是否出现 溶剂前沿突变（如 G810 位点）或 MET 扩增 等旁路激活，以指导后续治疗。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Drilon A, et al. (2020). Efficacy of Selpercatinib in RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2020;383(9):813-824.
[学术点评]：该注册研究数据确立了塞普替尼在 RET 阳性肺癌中的标准治疗地位。
[2] Subbiah V, et al. (2022/2026 更新). Selective RET Inhibition in Patients with RET-Altered Cancers. [Academic Review].
[核心价值]：[Academic Review] 该综述深度解析了释倍灵如何通过结构优化实现跨瘤种的精准打击。