复发/难治性多发性骨髓瘤
复发/难治性多发性骨髓瘤 (RRMM) 是指在接受治疗并获得缓解后病情再次进展（复发），或对当前治疗方案不产生应答/在治疗过程中出现进展（难治）的浆细胞恶性增殖性疾病。RRMM 的病理本质在于克隆演进与免疫逃逸，随着复发次数增加，缓解期（PFS）通常逐次缩短。现代诊疗体系已进入“**三级耐药**”时代，治疗重点从传统的蛋白酶体抑制剂（PIs）和免疫调节剂（IMiDs）转向 CD38单抗、BCMA 靶向疗法（CAR-T/双特异性抗体）及 CELMoDs（如美齐度胺），旨在通过多机制覆盖实现更深度的 MRD 阴性。
发病机制：克隆演化与微环境逃逸
RRMM 的进展由复杂的内在遗传改变与外在微环境相互作用驱动：
- 空间与时间上的克隆非均质性： 治疗压力筛选出携带 17p缺失 (TP53) 或 1q21扩增 的高危克隆。随着病程进展，肿瘤细胞获得更强的 髓外浸润 能力，形成浆细胞白血病。
- 免疫检查点上调： 复发性浆细胞通过上调 PD-L1 和 TIGIT 等免疫抑制分子，使骨髓微环境中的 T 细胞功能耗竭。
- BCMA 表达动态： 虽然 BCMA 在浆细胞表面广泛表达，但部分复发患者由于 γ-分泌酶 介导的脱落或双等位基因缺失，导致对 BCMA 靶向药的敏感性下降。
核心临床研究与应答矩阵
| 研究名称 | 干预方案 | 关键客观缓解指标 (ORR/PFS) |
|---|---|---|
| ICARIA-MM | Isatuximab + Pd。 | ORR 达 60%；显著延长三级耐药患者的 PFS。 |
| CARTITUDE-4 | Cilta-cel (BCMA CAR-T)。 | ORR 达 99%；死亡风险降低 74%。确立了免疫细胞治疗的前线化趋势。 |
| SUCCESSOR-1 | Mezigdomide + Vd。 | 针对 三级耐药 展现卓越活性，PFS 优势显著。 |
诊疗策略：分层管理与多机制联合
RRMM 的治疗决策需根据“**耐药模式**”与“**体能状态**”进行个性化定制：
- 早期复发（1-3线）： 重点在于更换同类药物或引入不同机制的单抗。对于 来那度胺耐药 患者，优先考虑含 CD38单抗（达雷妥尤单抗/艾沙妥昔单抗）联合 泊马度胺 或卡非佐米的方案。
- 晚期复发/多重耐药： 推荐启动 BCMA-TCE（双抗，如特立妥单抗）或 BCMA CAR-T。此类方案在三级耐药人群中具有极高的深度缓解潜力。
- 针对特定突变的精准打击： 对于 t(11;14) 易位患者，推荐联合使用 维奈克拉（Venetoclax），利用其针对 Bcl-2 依赖性的特异性杀伤。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] San-Miguel J, et al. (2023). Ciltacabtagene Autoleucel vs Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：CARTITUDE-4 研究证实了 BCMA CAR-T 在复发早期应用的巨大优势，标志着 MM 治疗进入了免疫细胞治疗的一线跨越。
[2] Dimopoulos MA, et al. (2021). Treatment strategies for Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Nature Reviews Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：该综述系统阐述了 RRMM 复发模式的分层标准，并定义了现代医学中的挽救性治疗路径。