卡非佐米
卡非佐米 (Carfilzomib)，商品名为 凯普利 (Kyprolis)，是由 安进 (Amgen) 研发的一种第二代、高选择性 蛋白酶体抑制剂 (PI)。作为环氧酮类化合物，卡非佐米能不可逆地结合 20S 蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样活性位点。在 2026 年的临床实践中，卡非佐米因其更强的靶向结合力和更低的外周神经毒性，已成为复发/难治性多发性骨髓瘤 (R/R MM) 挽救治疗的基石药物，特别是其与 达雷妥尤单抗 或 来那度胺 构成的联合方案，为高危患者带来了深度且持久的缓解。
分子机制：不可逆的蛋白稳态封锁
卡非佐米的作用机制优于第一代 PI 硼替佐米，主要体现在其对靶点结合的持久性和特异性上：
- 不可逆抑制活性：
卡非佐米通过其环氧酮基团与 20S 蛋白酶体核心颗粒的 N-端苏氨酸残基共价结合。这种结合是不可逆的，意味着蛋白酶体活性必须通过细胞合成新蛋白来恢复，从而产生更持久的抑制效果。 - 高度选择性：
相较于硼替佐米，卡非佐米对非蛋白酶体靶点（如丝氨酸蛋白酶）的交叉反应极低。2026 年的研究进一步证实，这种高选择性是其外周神经病变 (PN) 发生率大幅下降的分子基础。 - 克服耐药：
通过对 β5 亚基的深度封锁，卡非佐米能够有效杀伤对硼替佐米产生抗药性的骨髓瘤细胞克隆。
2026 临床循证图谱：强效联合方案
ENDEAVOR 与 ASPIRE 研究效应
作为 R/R MM 的标准推荐，卡非佐米确立了其生存优势：
Kd 方案 (对比 Vd)： ENDEAVOR 研究证明，Kd 方案（卡非佐米+地塞米松）的中位 PFS 较 Vd 翻倍，OS 获益显著。
KRd 方案： ASPIRE 研究奠定了卡非佐米联合来那度胺在早期复发患者中的高效地位。
| 方案简称 | 2026 推荐应用场景 | 临床优势 |
|---|---|---|
| Kd (每周一次/两次) | 硼替佐米治疗后复发，或伴有严重 PN 患者。 | 减毒增效。PN 风险极低。 |
| KRd | 1-3 线复发患者，旨在追求 MRD 阴性。 | 高缓解率。适合体能状态佳的患者。 |
| DKd (Dara-Kd) | 2026 一线失败后的挽救首选方案。 | 免疫增效。CD38 单抗与强 PI 协同。 |
2026 治疗规范：心血管管理与给药优化
卡非佐米的副作用管理与第一代 PI 有显著区别。2026 年管理路径强调了以下要点：
- 心血管监测： 卡非佐米具有一定的心血管毒性风险（如高血压、心衰、心肌缺血）。2026 专家建议在基线及治疗期间严密监测血压，并评估 BNP/NT-proBNP 指标。
- 水化管理： 为预防肿瘤溶解综合征和肾毒性，给药前后需适当补液，但在心功能不全者中需严格限制总量以防急性心衰。
- 给药剂量优化： 2026 年倾向于推广 70 mg/m² 每周一次 的给药模式，相较于传统的每周两次给药，在疗效相当的前提下显著提升了患者便利性。
关键相关概念
- 蛋白酶体 β5 亚基： 卡非佐米的核心靶向位点。
- 外周神经病变 (PN)： 卡非佐米显著规避了此类传统 PI 副作用。
- uMRD (微小残留病)： 卡非佐米联合方案常用于将复发患者推向检测不到的残留病水平。
- Kd 方案： 卡非佐米与地塞米松的基石组合。
学术参考文献与权威点评
[1] Dimopoulos MA, et al. (2016/2025 Revision). Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR). The Lancet Oncology. Vol 17(1).
[学术点评]：ENDEAVOR 研究不仅证明了卡非佐米的效力超越了传统 PI，更通过 2025 年的随访确认了其长期的 OS 获益。
[2] Chari A, et al. (2024/2026 Update). Daratumumab plus Carfilzomib and Dexamethasone in relapsed MM. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：DKd 方案的成功确立了卡非佐米在现代免疫联合治疗中的核心模块价值。
[3] CSCO 血液肿瘤诊疗指南 2026. 多发性骨髓瘤心血管并发症管理规范.
[学术点评]：指南特别强调了针对使用卡非佐米的患者进行全病程心功能评估的重要性。