特立妥单抗
特立妥单抗(Teclistamab)，商品名为泰立胜(Tecvayli)**，研发代码为**JNJ-64007957，是由强生（Janssen）研发的一种首创、人源化、针对 BCMA（B细胞成熟抗原）和 CD3 的 双特异性抗体（BsAb）。作为 T 细胞重定向疗法的里程碑，特立妥单抗通过双臂结合机制，将内源性 T 细胞募集至高表达 BCMA 的恶性浆细胞表面，从而诱导非 MHC限制性 的肿瘤细胞杀伤。基于 MajesTEC-1 研究，该药被批准用于治疗 复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM），开启了“**即用型**”免疫治疗的新纪元。
分子机制：T 细胞重定向与突触形成
特立妥单抗基于 DuoBody 技术平台构建，其药理学核心在于打破了传统 T 细胞激活对 抗原递呈 的依赖：
- 双重抗原结合： 特立妥单抗的一个臂结合 T 细胞表面的 CD3 受体复合体，另一个臂结合骨髓瘤细胞表面的 BCMA。这种物理桥接将 T 细胞强行募集到肿瘤周围。
- 免疫突触形成： 结合后诱导 T 细胞活化、增殖并形成细胞毒性突触。活化后的 T 细胞释放 穿孔素 和 颗粒酶，在不依赖主要组织相容性复合体（MHC）I 类分子的情况下杀伤靶细胞。
- IgG4 骨架优化： 采用 IgG4 抗体骨架并进行 Fc段改造，以消除抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）及补体依赖的细胞毒性（CDC），最大限度地减少对 T 细胞本身的非特异性伤害。
核心临床数据：MajesTEC-1 矩阵
| 评价维度 | 研究人群 (n=165) | 关键客观缓解与结局 |
|---|---|---|
| 总缓解率 (ORR) | 既往中位 5 线治疗的 RRMM 患者。 | ORR 为 63.0%；其中完全缓解 (CR) 及以上比例达 39.4%。 |
| 缓解持续时间 | 获得缓解的受试者。 | 中位 DoR 达 18.4 个月；中位 PFS 达 11.3 个月。 |
| MRD 阴性率 | 可评估的亚组患者。 | 在 CR 患者中，MRD 阴性率(10^-5) 达 81%，展现了深度清除克隆的能力。 |
诊疗策略：阶梯给药与系统性毒性防控
特立妥单抗的应用强调“标准化阶梯递增与全周期感染预警”：
- Step-up Dosing 策略： 为降低 细胞因子风暴 (CRS) 的严重程度，首次全剂量给药前需进行两次阶梯剂量引诱（0.06 mg/kg 和 0.3 mg/kg）。患者在引诱期间通常需住院监测。
- CRS 与神经毒性管理： 若发生 CRS，应根据分级及时使用 托珠单抗。由于 ICANS 发生率约为 14.5%，治疗初期需进行严格的神经学评分。
- 低丙种球蛋白血症支持： 长期使用会导致持续的 B细胞耗竭。建议定期监测 IgG 水平，若低于 400 mg/dL 或伴有严重感染，应补充 静脉注射免疫球蛋白 (IVIG)。
关键相关概念
- BCMA (TNFRSF17)： 浆细胞成熟抗原，是目前 MM 免疫治疗的最核心靶点。
- T-cell Engager： 双特异性抗体的一类，旨在激活 T 细胞杀伤肿瘤。
- Talquetamab (他奎妥单抗)： 针对 GPRC5D 的双抗，与特立妥单抗形成差异化互补。
- 即用型 (Off-the-shelf)： 相比 CAR-T，双抗无需漫长的制备周期，可立即用于快速进展的患者。
学术参考文献与权威点评
[1] Moreau P, et al. (2022). Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：MajesTEC-1 临床研究数据确立了双特异性抗体在末线骨髓瘤治疗中的支柱地位，其 ORR 远超传统化疗方案。
[2] Nooka AK, et al. (2024). Long-term follow-up of teclistamab in patients with RRMM. Journal of Clinical Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：长期随访证实了缓解的持久性，并为多重耐药患者提供了宝贵的生存获益证据。