Bcl-2
Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) 是调节细胞凋亡（程序性细胞死亡）的核心蛋白家族，也是该家族中最具代表性的抗凋亡蛋白。它最初在滤泡性淋巴瘤的 t(14;18) 染色体易位中被发现。Bcl-2 定位于线粒体外膜，其核心使命是通过封锁线粒体孔道的形成来抑制细胞死亡信号。在免疫系统中，Bcl-2 的表达水平直接决定了初始T细胞和记忆T细胞在静息状态下的长期存活，是免疫记忆得以维持的分子“守护者”。
功能机制：线粒体凋亡闸门
Bcl-2 通过精密调节“凋亡流产”来维持细胞生存：
- 维持膜完整性： 在健康细胞中，Bcl-2 锚定在线粒体外膜，中和并隔离促凋亡蛋白（如 Bax 和 Bak）。它防止这些蛋白聚合形成大孔径通道，从而阻断细胞色素c向胞质的释放。
- BH3 结构域竞争： 凋亡诱导信号会产生仅含 BH3 结构域的蛋白（如 Bim, Bad）。Bcl-2 的物理作用是像“海绵”一样吸收这些 BH3-only 蛋白，使执行死亡任务的 Bax 无法被激活。
- 免疫稳态维持： 在免疫系统中，初始 T 细胞依赖 IL-7 信号维持 Bcl-2 的高表达。当环境中的 IL-7 浓度下降时，Bcl-2 随之下调，导致 Bim 释放，最终诱发 T 细胞凋亡，这是免疫细胞数量缩减的主要机制。
Bcl-2 家族成员功能分类
| 分类 | 代表蛋白 | 生理作用 |
|---|---|---|
| 抗凋亡亚家族 | Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1 | 阻止线粒体外膜穿孔；维持细胞生存；在多种肿瘤中高表达。 |
| 促凋亡效应亚家族 | Bax, Bak | 在线粒体膜形成孔道；诱发半胱天冬酶 (Caspase) 级联反应。 |
| BH3-only 亚家族 | Bim, Bad, Bid, PUMA | 细胞应激感应器；通过抑制抗凋亡蛋白或直接激活 Bax 来“触发”死亡。 |
临床意义与靶向治疗
Bcl-2 已成为现代肿瘤学中最重要的治疗靶点之一：
- 致癌机制： 在 14;18 易位中，Bcl-2 基因被置于免疫球蛋白重链启动子下，导致其在 B 细胞中持续过量表达，使细胞逃避凋亡，形成滤泡性淋巴瘤。
- 靶向药物： 维奈克拉 (Venetoclax) 是一种高选择性的 Bcl-2 抑制剂（BH3 模拟物）。它能精准结合并阻断 Bcl-2，强制肿瘤细胞启动凋亡程序，目前已广泛用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Vaux DL, et al. (1988). Bcl-2 gene promotes haemopoietic cell survival and cooperates with c-myc to immortalize pre-B cells. Nature.
[权威点评]：该研究揭示了 Bcl-2 的核心功能是促进“生存”而非驱动“增殖”，彻底改变了癌症研究的范式。
[2] Youle RJ, Strasser A. (2008). The BCL-2 protein family: opposing activities that mediate cell death. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：详述了 Bcl-2 家族成员间复杂的生化互动网络及 MOMP 的调控细节。