Γ-分泌酶
γ-分泌酶（$\gamma$-secretase）是一种高度复杂的跨膜多亚基蛋白酶复合物，属于天冬氨酰蛋白酶家族。它在生物学中的核心职能是执行“膜内蛋白水解”（Regulated Intramembrane Proteolysis, RIP），负责在细胞膜内疏水环境对多种 I 型跨膜蛋白进行 $S_{3}$ 位点切割。其最广为人知的底物包括 Notch 受体（释放活性片段 NICD）和 淀粉样前体蛋白 (APP)。在 2026 年的临床医学视野中，γ-分泌酶不仅是阿尔茨海默病治疗的争议靶点，更是 硬纤维瘤、T-ALL 等多种 Notch 通路依赖性肿瘤的精准干预中心。
分子机制：四亚基协同的膜内剪切
γ-分泌酶的功能发挥依赖于四个核心亚基的精密组装，其催化过程在疏水的脂质双分子层中完成：
- 四亚基分工： Presenilin (PS) 为催化核心，包含两个关键的天冬氨酸残基；Nicastrin 充当底物受体，负责识别底物的外切域；APH-1 提供结构稳定性；PEN-2 负责激活 PS 的内蛋白水解。
- Notch 信号激活： 受体经 ADAM 酶 $S_{2}$ 切割后，γ-分泌酶在膜内 $S_{3}$ 位点释放 NICD。NICD 随后易位至核内启动基因转录。
- APP 淀粉样路径： γ-分泌酶对 APP 残段（C99）进行连续切割，产生不同长度的 A-beta 肽（如 $A\beta_{40}$、$A\beta_{42}$）。$A\beta_{42}$ 的异常比例上调是阿尔茨海默病（AD）老年斑形成的分子诱因。
γ-分泌酶失调与临床相关性
| 病理状态 | γ-分泌酶/亚基变异特征 | 2026 临床现状 |
|---|---|---|
| 硬纤维瘤 | 通过 Notch 通路过度激活驱动，对 GSI 高度敏感。 | Nirogacestat (GSI) 获批的一线疗法。 |
| T-ALL | Notch 激活性突变需依赖 γ-分泌酶释放 NICD。 | GSI 联合化疗作为复发难治者的挽救方案。 |
| 阿尔茨海默病 (AD) | PSEN1 突变（早现型 AD）改变 $A\beta$ 切割比。 | 由“全抑制”转向“精准调制 (GSM)”。 |
2026 治疗策略：GSI 的分化应用
基于 2026 年的转化医学视角：
1. 泛抑制剂 (GSIs)： Nirogacestat 在硬纤维瘤中的成功证明了 GSI 的商业潜力。在血液瘤中，为克服肠道杯状细胞分化带来的腹泻毒性，正采用“间歇给药”或与 地塞米松 联用的策略。
2. 调节剂 (GSMs)： 针对 AD 的研发重点已转向 γ-分泌酶调制剂，旨在减少致病性 $A\beta_{42}$ 生成而不干扰 Notch 通路正常的生理功能。
3. 联合 BCMA 疗法： 在 多发性骨髓瘤 中，GSI 被用于抑制 BCMA 的膜表面脱落，从而显著增强 CAR-T 或 双特异性抗体 的结合效力。
关键相关概念
- 1. Presenilin 1 (PS1)： 复合物的催化亚基，也是常染色体显性 AD 最常见的突变基因。
- 2. NICD： 通路激活的关键片段，γ-分泌酶切割 Notch 的直接产物。
- 3. 膜内蛋白水解 (RIP)： γ-分泌酶所属的独特蛋白水解模式。
- 4. Nirogacestat： 全球首个获批用于硬纤维瘤的口服 GSI。
- 5. BCMA Shedding： γ-分泌酶介导的 BCMA 脱落，是骨髓瘤免疫逃逸的机制之一。
学术参考文献 [Academic Review]
[1] De Strooper B, et al. (1998/2024 updated). Deficiency of presenilin-1 inhibits the normal cleavage of amyloid precursor protein. Nature.
[学术点评]：该研究确立了 PS1 作为 γ-分泌酶核心的功能，是该领域研究的基石。
[2] Gounder M, et al. (2023/2026 Archive). Nirogacestat, a $\gamma$-Secretase Inhibitor for Desmoid Tumors. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：总结了 GSI 在实体瘤治疗中的里程碑式成功，确立了其精准靶向地位。