肿瘤疫苗（新）

肿瘤疫苗（Tumor Vaccine），又称癌症疫苗，是一种通过激活患者自身的适应性免疫系统（特别是特异性T细胞）来预防或治疗癌症的生物免疫疗法。根据临床用途，它分为两大类：预防性疫苗（如针对 HPV 和 HBV 的疫苗），旨在阻断致癌病毒的感染，是目前唯一能从源头上消灭特定癌症的手段；以及治疗性疫苗，旨在通过呈递肿瘤特异性抗原（如新抗原）来打破机体的免疫耐受，训练 CD8+ 细胞毒性T细胞 识别并清除体内已存在的微小残留病灶或实体瘤。随着 mRNA 技术、测序技术（用于发现新抗原）的成熟，以及与 免疫检查点抑制剂 (PD-1/CTLA-4) 联合疗法的应用，肿瘤疫苗正迎来继化疗、靶向治疗之后的第三次革命。

Cancer Vaccine

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                   [Image:Dendritic_cell_presenting_tumor_antigen.png|100px|DC细胞呈递抗原机制]

抗原呈递 / T细胞激活

核心分类	预防性 vs 治疗性
关键靶标	新抗原 (Neoantigen) 肿瘤相关抗原 (TAA)
递送平台	mRNA, 病毒载体, DC细胞, 多肽
必需佐剂	TLR激动剂, STING激动剂
效应细胞	CD8+ T细胞, CD4+ T细胞
已获批药物	Gardasil (预防), Provenge (治疗)
最大障碍	肿瘤微环境 (TME) 抑制

核心机制：免疫系统的“特种兵训练营”

肿瘤疫苗的工作原理可以概括为生物学上的“搜索与摧毁”指令下达过程。

• 第一步：情报收集 (Antigen Selection)：
  通过基因测序寻找肿瘤细胞特有的“指纹”——抗原。最理想的是源自体细胞突变的新抗原 (Neoantigen)，因为它们只存在于癌细胞，能避免误伤正常组织。
• 第二步：指令传递 (Presentation)：
  疫苗（如包裹了 mRNA 的 LNP 或合成的 长肽）将抗原信息递送给专业的抗原呈递细胞（尤其是 树突状细胞, DC）。在强效佐剂的刺激下，DC 细胞成熟并摄取抗原，通过 MHC-I 分子将其展示在细胞表面（这一过程称为交叉呈递）。
• 第三步：特种兵扩增 (Priming)：
  在淋巴结中，DC 细胞向初始 T细胞 展示“通缉令”。识别该抗原的 T 细胞被激活，迅速扩增为数百万个效应T细胞 (Effector T cells)。
• 第四步：战场杀敌 (Killing)：
  活化的 T 细胞离开淋巴结，浸润到肿瘤微环境 (TME)，识别并裂解表达该抗原的癌细胞。同时，诱导建立长期的免疫记忆以防止复发。

   [Image:Cancer_Immunity_Cycle_Vaccine_Step.png|100px|癌症免疫循环：疫苗的作用点]

平台类型	原理与特征	代表性进展
mRNA疫苗	将编码抗原的 mRNA 封装在 脂质纳米颗粒 (LNP) 中。能同时编码多达 20-30 种新抗原。生产速度极快，自带佐剂效应 (TLR7/8)。	Moderna (mRNA-4157) + K药：III期临床显示黑色素瘤复发风险降低 44%。BioNTech (BNT122)。
多肽疫苗	直接注射合成的 长肽 (Synthetic Long Peptides)。必须依赖强效佐剂 (如 Poly-ICLC)。稳定性好，但免疫原性弱于 mRNA。	ISA101 (针对 HPV E6/E7)：联合 PD-1 治疗口咽癌效果显著。
DC疫苗 (细胞)	在体外提取患者单核细胞，诱导为 树突状细胞，负载抗原后回输。绕过了体内呈递的障碍。	Sipuleucel-T (Provenge)：全球首个获批，用于前列腺癌。缺点是工艺复杂、昂贵。
病毒载体疫苗	利用 腺病毒 (Ad) 或 痘病毒 作为载体。感染效率高，诱导 CTL 能力强。	PROSTVAC。面临 预存免疫 (PEI) 的挑战，重复给药受限。

从“冷”到“热”的战略突围

为什么单用疫苗往往无效？

几十年来，治疗性疫苗在临床试验中屡战屡败。核心原因在于：疫苗虽然成功在血液中诱导了 T 细胞，但当这些细胞抵达肿瘤时，面对的是一个免疫抑制微环境 (TME)。

联合治疗的标准范式：
现在的共识是：“疫苗负责踩油门，PD-1 负责松刹车”。

• 疫苗的作用： 将缺乏 T 细胞浸润的冷肿瘤 (Cold Tumor) 转变为有大量 T 细胞浸润的热肿瘤 (Hot Tumor)。
• PD-1的作用： 保护这些新浸润的 T 细胞不被肿瘤表面的 PD-L1 灭活。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Sahin U, Derhovanessian E, Miller M, et al. (2017). Personalized RNA mutanome vaccines mobilize poly-specific therapeutic immunity against cancer. Nature. 2017;547(7662):222-226.
[学术点评]：个性化纪元。BioNTech 团队的奠基之作，首次证明了针对患者特定突变设计的 mRNA 疫苗在临床上是可行的，并能诱导强劲的抗肿瘤免疫，直接促成了后来 mRNA 新冠疫苗的快速诞生。

[2] Kantoff PW, Higano CS, Shore ND, et al. (2010). Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. New England Journal of Medicine. 2010;363(5):411-422.
[学术点评]：首个获批。IMPACT 研究结果支持了 Sipuleucel-T 的 FDA 批准，虽然其并未显著缩小肿瘤（ORR低），但显著延长了总生存期 (OS)，引发了对免疫治疗评价标准（iRECIST）的重新思考。

[3] Ott PA, Hu Z, Keskin DB, et al. (2017). An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017;547(7662):217-221.
[学术点评]：新抗原验证。与 Sahin 的论文背靠背发表，哈佛团队使用合成长肽 (SLP) 疫苗策略，同样证明了新抗原疫苗的安全性和免疫原性，确立了新抗原作为下一代免疫治疗核心靶点的地位。

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