癌症免疫循环
癌症免疫循环（Cancer-Immunity Cycle）是由 Daniel Chen 和 Ira Mellman 于 2013 年提出的学术框架，旨在系统性地描述免疫系统发现并消灭肿瘤细胞的动态过程。该循环共分为七个连续步骤，涵盖了从肿瘤抗原释放到效应 T 细胞杀伤肿瘤的全过程。该理论不仅为理解肿瘤免疫逃逸提供了逻辑支点，也为开发单克隆抗体、ADC 药物、疫苗以及联合免疫疗法奠定了基础。任何一个环节的故障都可能导致免疫监管失败，从而引发肿瘤的发生与进展。
癌症免疫循环的七大环节
免疫系统对肿瘤的攻击是一个闭环系统，每一个步骤的有效性都直接影响最终的杀伤效率：
- 第一步：肿瘤抗原释放。 死亡或受损的肿瘤细胞释放出突变蛋白（新抗原），这是循环的起点。此时需要免疫原性细胞死亡来提供足够的促炎信号。
- 第二步：抗原提呈。 树突状细胞（DC）摄取这些抗原。为了激活 CD8+ T 细胞，DC 必须通过 交叉提呈 机制将外源抗原负载到 MHC I 类分子上。
- 第三步：启动与活化。 DC 迁移至淋巴结，将抗原提呈给原始 T 细胞。此时需要 CD28 与 CD80/86 的协同作用（第二信号）来确保 T 细胞活化而非进入 免疫无反应 状态。
- 第四步：T 细胞迁移。 活化的效应 T 细胞通过血液循环向肿瘤部位归巢。此过程受趋化因子（如 CCL17、CXCL10）梯度的引导。
- 第五步：T 细胞浸润。 T 细胞穿过血管壁，克服肿瘤间质压力，渗入肿瘤实质。
- 第六步：识别肿瘤。 T 细胞通过其 TCR 特异性识别并结合肿瘤细胞表面的 MHC-I-抗原肽复合物。
- 第七步：杀伤肿瘤。 CD8+ 杀杀性 T 细胞 释放穿孔素和颗粒酶，诱导肿瘤细胞凋亡。死亡细胞再次释放抗原，使循环得以加强和循环。
各环节的阻碍因素与干预策略
| 循环步骤 | 潜在阻碍 (免疫逃逸) | 治疗切入点 |
|---|---|---|
| 1. 抗原释放 | 低抗原载量, 缺乏免疫原性 | 化疗、放疗、溶瘤病毒、ADC |
| 2 & 3. 提呈/启动 | 缺乏共刺激、Treg 抑制 | DC 疫苗, CD40 激动剂, CTLA-4 抑制剂 |
| 4 & 5. 迁移/浸润 | 物理屏障, 趋化因子失调 | VEGF 抑制剂, CCL22/17 轴调节 |
| 6 & 7. 识别/杀伤 | MHC 下调, PD-L1 高表达 | PD-1 抑制剂, IL-2 激动剂 |
循环的动态演进：从“冷”到“热”
癌症免疫循环的概念阐明了为什么单一治疗往往难以奏效。对于“冷肿瘤”（Cold Tumors），循环往往在抗原提呈或 T 细胞归巢环节中断，此时仅使用 PD-1 抑制剂往往效果不佳。联合疗法的核心逻辑在于通过多种手段“加热”肿瘤，激活中断的循环环节，使其能够持续运转。
参考文献与学术点评
[1] Chen D S, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity.
[学术点评]：肿瘤免疫学领域的圣经级文献。该研究将零散的免疫反应整合成一个统一的逻辑闭环，深刻影响了过去十年的抗癌药物研发。
[2] Mellman I, et al. (2011). Cancer immunotherapy comes of age. Nature.
[学术点评]：早期综述，预见了免疫检查点抑制剂和工程化 T 细胞治疗的崛起，为癌症免疫循环理论的成型做了铺垫。
[3] Hegde P S, Chen D S. (2020). Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy. Immunity.
[学术点评]：在循环理论提出七年后，作者再次总结了如何针对循环中的瓶颈（如耐药性、微环境）进行下一代免疫联合方案设计。