T细胞激活
T细胞激活（T-cell Activation）是脊椎动物获得性免疫应答的核心启动过程。该过程发生在 T 细胞通过其表面的 TCR 复合物 特异性识别抗原呈递细胞（APC）上的 MHC-肽复合物之后。完整的 T 细胞激活遵循经典的“三信号模型”，涉及抗原识别、共刺激信号整合以及细胞因子的驱动。激活后的 T 细胞会发生大规模的克隆扩增，并分化为效应 T 细胞或记忆 T 细胞，执行杀伤肿瘤或病原体的功能。在肿瘤免疫学中，通过免疫检查点抑制剂干预 T 细胞激活的负反馈路径，已成为现代癌症治疗的核心策略。
分子机制：三信号驱动模型
T 细胞的激活并非单一事件，而是一个需要多重验证的复杂过程，旨在防止免疫系统的误触与自身免疫反应：
- 信号 1：抗原识别（特异性信号）
T 细胞通过其 TCR 识别由 APC 呈递在 MHC 分子上的抗原肽。此时 CD4 或 CD8 分子作为协同受体稳定该结合，招募 Lck 激酶，触发 CD3 胞内段 ITAM 序列的磷酸化。 - 信号 2：共刺激信号（生存信号）
仅有信号 1 会导致 T 细胞进入“无反应性（Anergy）”。必须通过 T 细胞上的 CD28 与 APC 上的 CD80/CD86 结合提供第二信号，激活 PI3K/Akt 通路，确保细胞存活并启动代谢重编程。 - 信号 3：细胞因子驱动（分化信号）
APC 分泌的各种细胞因子（如 IL-12, IL-4, TGF-β）决定了原始 T 细胞向不同效应亚群（如 Th1, Th2, Th17, Treg）的定向分化。
临床景观：激活失衡导致的疾病
| 激活状态 | 相关病理表现 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 激活不足 (Hyporeactivity) | 恶性肿瘤、慢性感染 | 肿瘤细胞通过 PD-L1 抑制 T 细胞激活。CMMRD 或 MSI-H 肿瘤因新抗原极多，即便在抑制状态下仍有较强激活潜力。 |
| 过度激活 (Hyperreactivity) | 细胞因子风暴 (CRS)、自身免疫病 | 常见于 CAR-T 治疗或双免疫治疗（O+Y）。表现为系统性炎症反应，需使用托珠单抗等干预。 |
| 错误识别 (Misrecognition) | 移植物抗宿主病 (GVHD) | 供者 T 细胞识别受者正常组织抗原并激活，是造血干细胞移植的主要并发症。 |
治疗策略：从人工激活到天然重启
- 免疫检查点抑制剂 (ICI)：
通过使用 Pembrolizumab 或 Ipilimumab 阻断负向调节信号（PD-1/CTLA-4），使原本由于慢性刺激而进入“耗竭”状态的 T 细胞重新被激活。 - 细胞治疗 (CAR-T / TCR-T)：
通过基因工程给 T 细胞安装“导航仪”（嵌合抗原受体），绕过传统的 MHC 限制，通过人工设计的胞内信号域（如 CD3ζ + 4-1BB）实现 T 细胞的直接、强力激活。 - 双特异性抗体 (BiTE)：
一端结合 T 细胞表面的 CD3，另一端结合肿瘤抗原（如 CD19），强制拉近 T 细胞与肿瘤细胞的距离并诱导激活。
关键关联概念
- 免疫突触 (Immune Synapse)： T 细胞与 APC 接触并集中信号分子的特殊结构。
- CTLA-4： 艾利森发现的首个免疫检查点，作用于激活的启动期。
- NFAT： 调控 IL-2 表达的关键转录因子，也是免疫抑制剂环孢素的靶点。
- 双免疫治疗： 通过多重拦截实现 T 细胞激活最大化的临床策略。
学术参考文献与权威点评 [Academic Review]
[1] Smith-Garvin JE, et al. (2009). T-cell antigen receptor signaling. Annual Review of Immunology.
[学术点评]：权威综述。详尽阐述了 TCR 结合抗原后诱导胞内级联反应的生化细节，是 T 细胞激活研究的基石。
[2] June CH, et al. (2018). CAR T cell therapy of cancer. Science.
[学术点评]：由 CAR-T 之父 Carl June 撰写，讨论了如何通过基因工程重构 T 细胞激活信号以战胜晚期血液肿瘤。
[3] Chen L, Flies DB. (2013). Molecular mechanisms of T cell co-stimulation and co-inhibition. Nature Reviews Immunology.
[学术点评]：揭示了第二信号（共刺激/共抑制）在决定 T 细胞激活命运中的关键作用，为后续免疫检查点药物的研发提供了理论支撑。