耐药突变
耐药突变（Resistance Mutation）是指 恶性肿瘤 细胞在 靶向治疗（Targeted Therapy）或 化学治疗（Chemotherapy）的压力下，通过 基因组 改变获得对药物的抗性。这种现象是 克隆演化（Clonal Evolution）的结果，通常表现为 原发性耐药（Primary Resistance）或 获得性耐药（Acquired Resistance）。在 精准医学（Precision Medicine）背景下，识别 耐药突变（如 EGFR T790M 或 ALK G1202R）对于调整 治疗策略、序贯应用下一代 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有至关重要的临床意义。
发生机制：肿瘤对抗药物的分子手段
耐药突变 的产生通常遵循 达尔文选择 原理，通过以下几种主要路径改变药效：
- 靶点结构改变： 最常见的机制是发生在 激酶 域的 次级突变（Secondary Mutation）。例如，看门人突变（Gatekeeper Mutation）通过引入体积较大的 氨基酸 产生 空间位阻，阻碍 抑制剂 结合。
- 旁路信号激活： 肿瘤细胞通过激活另一条 信号通路 来绕过被药物阻断的原始路径。例如，EGFR 突变 肺癌 患者中常见的 MET 扩增（MET Amplification）。
- 靶点蛋白过表达： 肿瘤细胞通过 基因扩增（Gene Amplification）产生极高水平的靶蛋白，使常规剂量的 靶向药 无法实现完全抑制。
- 表型转化： 肿瘤细胞发生 上皮-间质转化（EMT）或从 非小细胞肺癌 转化为 小细胞肺癌，从而对原有治疗产生 本质性耐药。
临床图谱：常见耐药突变及其临床意义
| 驱动基因 | 核心耐药突变 | 导致失效的药物 | 有效的后续方案 |
|---|---|---|---|
| EGFR | T790M | 吉非替尼, 厄洛替尼 | 奥希替尼 (Osimertinib) |
| ALK | G1202R | 阿来替尼, 布格替尼 | 劳拉替尼 (Lorlatinib) |
| ROS1 | G2032R | 克唑替尼 (Crizotinib) | 瑞普替尼 (Repotrectinib) |
| BCR-ABL | T315I | 伊马替尼, 尼洛替尼 | 普纳替尼 / 奥雷巴替尼 |
治疗策略：应对耐药的现代化范式
- 全程监测与液体活检： 在 一线治疗 期间，通过定期 ctDNA 监测及早发现 耐药突变 的萌芽，实现“ 分子进展”阶段的精准干预。
- 序贯治疗与药物迭代： 开发专门针对 溶剂前沿 或 看门人 位点的新型 TKI（如 Neladalkib）。这种“阶梯式”给药极大延长了 晚期癌症 患者的生存期。
- 联合用药消除旁路： 针对 旁路激活，采用 双靶向联合（如 EGFR-TKI 联合 MET抑制剂）或 靶向联合化疗 的方案。
- 克服复合突变： 面对多重耐药产生的 复合突变（Compound Mutation），利用 第四代 TKI 或 变构抑制剂（Allosteric Inhibitors）寻求突破。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Gainor JF, et al. Molecular Mechanisms of Resistance to TKIs in ALK-Rearranged Lung Cancer. Cancer Discovery.
[学术点评]：该项基石研究系统界定了 ALK 靶点下不同突变位点对 TKI 敏感性的阶梯式影响。
[2] Westover D, et al. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR TKIs. Annals of Oncology.
[学术点评]：综述了 EGFR 耐药谱系的演化，为 奥希替尼 的广泛应用提供了生化理论支持。