复合突变

复合突变（Compound Mutation）是指在同一个 基因（如 ALK、EGFR 或 ROS1）的相同 等位基因（Allele）上同时存在两个或多个 耐药突变。这种现象通常发生于 非小细胞肺癌（NSCLC）等 恶性肿瘤 经过多线 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）序贯治疗后的 获得性耐药 阶段。由于 复合突变 产生的累积 空间位阻 和 构象重塑，患者往往对现有的第三代 靶向药物（如 劳拉替尼 或 奥希替尼）产生深度耐药。目前，研发针对 复合突变 的 第四代 TKI（如 Neladalkib）已成为精准肿瘤学的核心前沿。

复合突变

Compound Mutation · 点击展开详情

Cis-Mutation Icon

顺式突变与极度耐药

分子分型	顺式 (Cis) 突变
发生率 (后线)	约 25% - 35%
核心基因	ALK, EGFR, ROS1
检测方法	NGS / 三代测序
临床特征	高水平耐药
应对药物	第四代 TKI

分子机制：累积位阻与等位基因演化

复合突变 的产生是肿瘤在 药物压力 下进行 克隆演化（Clonal Evolution）的结果，其机制远比单点突变复杂：

• 顺式 (Cis) 结构： 两个突变位点必须位于同一条 DNA 链 上，即构成 顺式突变。如果位点分别位于不同的等位基因上（反式 / Trans），则对药物的总体敏感性影响较小。
• 空间结构重叠： 以 ALK 为例，当 溶剂前沿突变 G1202R 合并 看门人突变 L1196M 时，激酶结构域 的 ATP 结合口袋 会在入口和内部同时发生 空间位阻，使药物分子彻底无法稳定嵌入。
• 热力学稳定性： 部分 复合突变 甚至会增强 激酶 对 ATP 的结合能力，这种 动力学 优势使抑制剂在竞争性结合中处于绝对劣势。

临床图谱：常见复合突变及其药物响应

基因	典型复合突变位点	耐药现状	前沿应对方案
ALK	G1202R + L1196M	对 劳拉替尼 产生极度耐药。	Neladalkib (NVL-655)
EGFR	T790M + C797S (Cis)	对 奥希替尼 完全耐药。	BLU-945 / ADC 药物
ROS1	G2032R + D2033N	导致 克唑替尼 及二代药失效。	瑞普替尼 (Repotrectinib)

治疗策略：应对复合突变的精准路径

• 三代测序的应用： 传统的 二代测序 (NGS) 有时难以区分突变是 顺式 还是 反式。利用 长读段测序（Long-read Sequencing）可以更准确地鉴定 复合突变 的构型。
• 第四代 TKI 介入： 针对 ALK 的 Neladalkib 和针对 EGFR 的各种第四代候选药是目前克服 复合突变 的核心力量。
• 跨机理联合： 当单一 TKI 无法奏效时，考虑联合 抗体偶联药物 (ADC) 或 免疫治疗。

关键相关概念

顺式 (Cis) 突变：位于同一染色体单倍型上的多个突变，是 复合突变 产生抗药性的前提。

Neladalkib：目前公认的、能够有效抑制 ALK 关键 复合突变 的前沿药物。

克隆演化：解释了肿瘤在药物持续筛选下，耐药亚克隆如何通过积累更多突变获得生存优势。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Gainor JF, et al. Molecular mechanisms of resistance to third-generation ALK inhibitors in NSCLC. Cancer Discovery.
[学术点评]：该研究详细定义了 复合突变 及其对 劳拉替尼 的临床耐药特征。

[2] Lin JJ, et al. Structure-based drug design of Neladalkib for overcoming ALK compound mutations. Journal of Thoracic Oncology.
[学术点评]：揭示了 大环结构 药物如何在分子尺度上解决 复合突变 带来的复杂 空间位阻。

           复合突变 (Compound Mutation) · 知识图谱导航