上皮-间质转化
上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition，简称 EMT）是一种高度动态的细胞重编程过程，其中上皮细胞失去其顶端-底端极性及细胞间紧密连接（如 E-钙黏蛋白），转化为具有增强迁移能力、侵袭性及抗凋亡能力的间质表型。在发育生物学中，EMT 是组织器官发生的关键；而在肿瘤学中，它是驱动肿瘤细胞从原发灶脱离并发生 远端转移 的起始步骤。更重要的是，EMT 常诱导肿瘤细胞获得 肿瘤干细胞 (CSC) 特性，并介导对 EGFR-TKI、化疗及免疫治疗的多重耐药，因此被视为晚期恶性肿瘤精准治疗的重大障碍。
分子机制：从粘附丧失到骨架重塑
EMT 的发生是一个多层次、协同调控的基因表达程序转变，其核心生化标志是 上皮标记物 与 间质标记物 的“开关式”转换：
- 钙黏蛋白转换 (Cadherin Switch)： EMT 的标志性事件。Snail 或 Twist 强烈抑制 CDH1（E-钙黏蛋白）的转录，同时上调 N-钙黏蛋白 的表达。这导致细胞间粘附由强变弱，并获得与间质细胞相互作用的能力。
- 细胞骨架重排： 角蛋白（Keratin）被 波形蛋白 (Vimentin) 取代。这种转变赋予细胞更大的柔韧性和运动力，使其能够穿越基底膜进入循环系统。
- 转录因子协同： Zeb1/2 协同 Snail 家族，通过下调 microRNA-200 家族形成负反馈回路，维持持久的间质表型，这在获得性耐药中至关重要。
临床景观：EMT 驱动的恶性演进与耐药
EMT 不仅是转移的诱因，更是肿瘤细胞在靶向压力下的一种生存逃逸策略：
| 临床影响领域 | 生化分子特征 | 临床解析 |
|---|---|---|
| EGFR-TKI 耐药 | 上调 AXL 或 MET，由 E-cad 向 Vim 转换。 | 肺腺癌患者在 奥希替尼 治疗后常见 EMT 样转化，且不携带靶向点突变。 |
| 肿瘤免疫逃逸 | Zeb1 诱导 PD-L1 转录水平上调。 | 具有 EMT 特征的肿瘤微环境常表现为 冷肿瘤 状态，对 PD-1 抗体反应差。 |
| 放化疗抵抗 | 激活 DNA损伤修复 增强，下调凋亡蛋白。 | EMT 样细胞往往处于静止期（Quiescent），可逃避针对分裂期细胞的化疗杀伤。 |
治疗策略：针对 EMT 状态的干预尝试
- TGF-beta 轴阻断： TGF-beta 是诱导 EMT 的最强细胞因子。临床正在探索 TGF-beta 受体抑制剂或中和抗体，旨在防止肿瘤向高侵袭性状态转化。
- 针对间质旁路： 抑制在 EMT 过程中上调的关键受体，如 AXL抑制剂 或 FGFR抑制剂。这些药物在克服 奥希替尼 耐药的研究中展现了初步联合获益。
- 表观遗传调节： 针对 HDAC 或 BRD4 的抑制剂，旨在重构染色质构象，逆转由 EMT 驱动的抗性基因表达。
关键关联概念
- MET (间质-上皮转化)： EMT 的逆过程，是转移性肿瘤在远端器官成功定植（Colonization）的必需环节。
- 肿瘤异质性： EMT 是导致肿瘤内部出现不同功能亚群（如干性 vs 非干性）的主要驱动力。
- 循环肿瘤细胞 (CTC)： CTC 往往处于部分 EMT（Hybrid EMT）状态，这赋予了它们最强的生存及成瘤能力。
- TGF-beta： 诱导 EMT 及重塑免疫抑制性微环境的“双刃剑”。
学术参考文献与权威点评
[1] Kalluri R, Weinberg RA. (2009). The basics of epithelial-mesenchymal transition. JCI.
[学术点评]：现代 EMT 研究的基石性文献，定义了不同类型的 EMT（发育型、伤口愈合型及肿瘤型）。
[2] Pastushenko I, Blanpain C. (2019). EMT Transitions in Cancer: Beyond Epithelial and Mesenchymal Phenotypes. Cell.
[学术点评]：揭示了混合（Hybrid）EMT 状态才是驱动转移和耐药的最活跃表型。
[3] Dongre A, Weinberg RA. (2019). New insights into the mechanisms of EMT and implications for cancer. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：详述了 EMT 在调节肿瘤干细胞特性及免疫原性方面的最新机制。