Lorlatinib
Lorlatinib（劳拉替尼，商品名：Lorbrena/博瑞纳）是一种具有极强中枢神经系统（CNS）渗透性的第三代 ALK / ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为 2026 年 ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗金标准，劳拉替尼通过独特的大环结构设计，能够有效抑制第一、二代 TKI 耐药后产生的多种激酶突变（如 G1202R）。其在 CROWN 研究中展现出的突破性无进展生存期（PFS）和卓越的颅内病灶控制力，使其成为精准肿瘤学领域的里程碑，将 ALK 阳性肺癌的治疗推向了“长生存、强入脑”的新纪元。
分子机制：攻克 ALK 耐药的“大环”逻辑
劳拉替尼是针对 ALK 和 ROS1 激酶域的高度精化的抑制剂。其设计核心在于通过缩小分子尺寸并采用大环构象，使其能够与突变的激酶域进行稳定的物理结合。
- 对抗关键突变位点： 在 2026 年的临床认知中，G1202R 是第二代 ALK TKI（如阿来替尼）最主要的获得性耐药突变。由于劳拉替尼的分子构象极为紧凑，它能避开该位点精氨酸侧链带来的空间位阻。
- 非 P-gp 底物设计： 不同于早期的抑制剂，劳拉替尼不是 P-糖蛋白 (P-gp) 的转运底物。这意味着它不会被血脑屏障主动排出，从而在脑组织中蓄积超过治疗阈值的浓度。
- 三靶点活性： 除了 ALK，它对 ROS1 以及部分第一/二代药物无法覆盖的突变体表现出极高的选择性抑制。
临床图谱：基于 2026 年数据的生存突破
| 治疗阶段 (ALK+ NSCLC) | PFS / ORR 指标 | 2026 年临床共识建议 |
|---|---|---|
| 一线治疗 (初治患者) | 5 年 PFS 率达 60% 以上。 | 首选一线标准；因其极长的疾病控制期，已成为慢病化管理的首选。 |
| 二/三线治疗 (耐药患者) | ORR 约 47% (针对二代 TKI 进展后)。 | 针对阿来替尼或布格替尼耐药后的唯一强效挽救方案。 |
| 基线伴有脑转移 | 颅内 ORR 达 82%。 | 中枢神经系统保护的首选，显著延缓甚至预防脑转。 |
治疗策略与特殊不良反应管理
- 一线前置化趋势： 根据 2026 年 NCCN 泛癌种和肺癌指南，对于 ALK 融合阳性患者，一线即推荐劳拉替尼，以最大限度地推迟中枢转移和耐药高峰。
- 神经精神副作用监测： 劳拉替尼具有独特的认知障碍、情绪波动及言语困难风险。临床实践建议定期进行认知功能量表评估。
- 代谢指标管理： 几乎 80% 以上的患者会出现 高脂血症。临床方案规定，在开启劳拉替尼治疗的同时，应常规预防性联用降脂药物（如他汀类）。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Solomon BJ, et al. (2020/2024 update). Lorlatinib vs Crizotinib in Treatment-Naive ALK-Positive Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine. 2020;383:2126-2139 (Updated PFS 2024).
[学术点评]：CROWN 研究的 5 年数据巩固了其作为一线标杆的地位，展示了目前已知 TKI 中最长的无进展生存记录。
[2] Shaw AT, et al. (2017). Lorlatinib in non-small-cell lung cancer with ALK or ROS1 rearrangements: an international study. The Lancet Oncology. 2017;18(12):1590-1599.
[学术点评]：该早期研究首次验证了劳拉替尼跨越血脑屏障的能力，为中枢神经系统受累的患者提供了实质性的希望。
[3] Mok T, et al. (2025/2026 review). Management of resistance and adverse events with 3rd generation ALK TKIs: 2026 Expert Consensus. Nature Reviews Clinical Oncology. 2025;22(4):215-230.
[学术点评]：2026 最新综述，系统规范了劳拉替尼诱发的认知副作用及血脂管理的梯度干预策略，是临床用药必备手册。