免疫荒漠型
免疫荒漠型 (Immune Desert) 是肿瘤免疫微环境 (TME) 的一种特定表型，属于典型的冷肿瘤 (Cold Tumor)。其核心病理特征是：无论是在肿瘤实质内部还是在肿瘤周边的基质中，几乎完全检测不到功能性的CD8+ T细胞浸润。这与 T 细胞聚集在肿瘤边缘无法进入的免疫豁免型 (Immune Excluded) 形成鲜明对比。免疫荒漠型的形成通常源于癌症-免疫循环早期的启动失败，如肿瘤缺乏新抗原（低 TMB）、树突状细胞 (DC) 缺失，或存在特定的基因突变（如 STK11/KEAP1 突变、WNT/β-catenin 通路激活）。临床上，胰腺导管腺癌 (PDAC)、前列腺癌、微卫星稳定型结直肠癌 (MSS CRC) 以及小细胞肺癌 (SCLC) 是此类表型的典型代表。此类患者对单纯的免疫检查点抑制剂 (ICI) 表现为极度顽固的原发性耐药。
形成机制：被遗忘的战场
免疫荒漠的形成通常意味着免疫系统从未识别出肿瘤的存在，或者在识别的最初阶段就被阻断，导致没有效应细胞被招募到肿瘤部位。
- 免疫启动失败 (Lack of Priming)：
这是最根本的原因。可能由于肿瘤TMB过低，缺乏新抗原；或者负责抗原呈递的 树突状细胞 (DC) 功能缺陷（如 Batf3+ DC 缺失），导致 T 细胞从未在淋巴结被激活。 - WNT/β-catenin 通路激活：
在黑色素瘤和 MSS 肠癌中，肿瘤细胞固有的 WNT/β-catenin 信号通路激活会导致 ATF3 表达，抑制趋化因子（如 CCL4）的分泌，从而导致 DC 细胞无法被招募到肿瘤微环境。 - STK11/KEAP1 突变：
在 KRAS突变 肺腺癌中，STK11 (LKB1) 的共突变会抑制干扰素刺激基因 (STING) 通路，导致极度贫瘠的免疫微环境。
典型谱系：临床四大“免疫荒漠”
以下四种实体瘤在临床上表现出高度一致的原发性耐药特征。理解其各自独特的“荒漠化”机制，是制定联合治疗策略的前提。
| 肿瘤类型 | “荒漠化”核心壁垒 (Mechanism) | 临床现状与破局 |
|---|---|---|
胰腺导管腺癌 |
1. 物理屏障 (基质): 极度致密的纤维化基质（Desmoplasia）如同“城墙”，物理阻隔 T 细胞浸润。
2. 免疫抑制风暴: 微环境中充斥着 MDSC、Treg 和 M2 型巨噬细胞，效应 T 细胞极少。
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特权之王 单药有效率 ≈ 0%。
策略：CD40 激动剂、基质耗竭剂、AG 化疗。 |
前列腺癌 |
1. 缺乏靶标: 属于 TMB 最低的实体瘤之一，缺乏新抗原。
2. PTEN 缺失: 导致 PI3K-AKT 通路激活，抑制细胞自噬，进一步下调抗原呈递。
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极度冷漠 除 MSI-H 外基本无效。
策略：联合 PARP 抑制剂、PSMA 靶向疗法。 |
MSS结直肠癌 |
1. 机制性排斥: APC 突变激活 WNT/β-catenin 通路，直接抑制 DC 细胞的招募。
2. 错配修复完整: pMMR 状态意味着突变极少，免疫系统“视而不见”。
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95%的沉默 由于 MSI-H 仅占 5%，绝大多数肠癌为冷肿瘤。
策略：联合抗血管 (Regorafenib)。 |
小细胞肺癌 |
⚠️ 高TMB的悖论: 虽因吸烟致高 TMB，但免疫原性极低。
MHC-I 下调: 肿瘤细胞广泛下调 MHC-I 类分子，空有抗原却无法呈递 (Antigen Presentation Defect)。
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呈递缺陷 长期获益人群少。
策略：DLL3 双抗 (T-cell Engager) 替代 MHC 识别。 |
破局：如何灌溉荒漠？
对于免疫荒漠型肿瘤，单纯阻断 PD-1/PD-L1 是无效的。治疗必须着眼于“从头启动免疫循环”或“绕过 MHC 限制”。
- 诱导免疫原性细胞死亡 (ICD)：
使用化疗（如蒽环类）或SBRT放疗，强行杀伤肿瘤细胞，使其释放危险信号 (DAMPs)，吸引 DC 细胞到来。 - 双特异性抗体 (Bispecifics)：
如针对 SCLC 的 DLL3/CD3双抗 (Tarlatamab)，它不需要 MHC 分子呈递抗原，直接将 T 细胞拉向肿瘤细胞进行杀伤，完美避开 SCLC 的呈递缺陷。 - 溶瘤病毒与疫苗：
直接向肿瘤内注射溶瘤病毒 或使用mRNA疫苗，人工引入强抗原，点燃免疫反应的火种。
学术参考文献与权威点评
[1] Chen DS, Mellman I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10.
[理论奠基]：提出了著名的“癌症-免疫循环”理论，并首次根据 T 细胞浸润模式将肿瘤分为炎症型、豁免型和荒漠型。
[2] Spranger S, et al. (2015). Melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity. Nature. 2015;523(7559):231-235.
[机制突破]：揭示了肿瘤内在的 WNT/β-catenin 通路激活是导致 DC 细胞缺乏和形成“免疫荒漠”的关键分子机制。
[3] Galon J, Bruni D. (2019). Approaches to treat immune hot, altered and cold tumors with combination immunotherapies. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(3):197-218.
[治疗综述]：详细分类了三种免疫表型，并针对免疫荒漠型提出了将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”的系统性治疗策略。