PI3Kα 抑制剂
PI3Kα 抑制剂（PI3Kα Inhibitors）是一类特异性靶向 磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）中 p110α 催化亚基的小分子靶向药物。此类抑制剂主要用于治疗携带 PIK3CA 基因突变的 HR 阳性 / HER2 阴性 晚期乳腺癌。通过精准阻断 PI3K 信号通路 的异常激活，该类药物能够有效克服 内分泌治疗 的获得性耐药。从早期的泛 PI3K 抑制剂向高效、高选择性的 α 亚型抑制剂演进，标志着 代谢相关靶向治疗 进入了个体化精准干预的新阶段。
生化机制：亚型选择性与信号切断
PI3Kα 抑制剂的分子设计逻辑在于利用不同激酶亚型之间微小的结构差异，实现对 p110α 的精准打击：
- 竞争性阻断：抑制剂占据了 PI3Kα 催化亚基中的 ATP 结合位点，直接阻止其将膜脂质 PIP2 磷酸化为 PIP3。由于缺乏 PIP3 这一关键第二信使，下游的 AKT 及 mTOR 信号级联将被彻底切断。
- 亚型选择性的重要性：早期的泛抑制剂由于同时抑制负责免疫调节的 δ 亚型和负责心血管稳态的 β 亚型，导致了严重的 系统性毒性。现代抑制剂（如 阿培利司）对 α 亚型的选择性比其他亚型高出 50 倍以上，显著改善了治疗窗。
- 降解效应突破：新一代抑制剂 Inavolisib 在抑制激酶活性的同时，还能通过诱导突变型 p110α 蛋白发生 泛素化降解，从根本上减少致癌蛋白的负荷。
临床矩阵：主要 PI3Kα 抑制剂研发与应用概况
| 通用名 | 作用机制特征 | 核心临床研究 | 目前的适应症状态 |
|---|---|---|---|
| 阿培利司 (Alpelisib) | 首个获批的高选择性 α 抑制剂。 | SOLAR-1 研究 | 联合 氟维司群 用于二线治疗。 |
| Inavolisib | 激酶抑制 + 突变蛋白降解双效。 | INAVO120 研究 | 联合 CDK4/6 抑制剂 的三联一线方案。 |
| Taselisib | 针对 α、δ、γ 亚型的强效抑制。 | SANDPIPER 研究 | 因胃肠道及代谢毒性较大，研发放缓。 |
治疗策略：全程风险评估与血糖管控
- 精准筛选与伴随诊断：使用 PI3Kα 抑制剂的前提是必须明确患者存在 PIK3CA 突变。临床上推荐首选 液体活检 进行 ctDNA 检测，若结果阴性则应进一步进行肿瘤组织测序。
- 代谢风险的主动干预：由于 α 亚型直接参与胰岛素介导的葡萄糖摄取，抑制该靶点必然引发 高血糖。临床实践中，患者在用药前应检测 糖化血红蛋白（HbA1c），并常需提前备好 二甲双胍 进行代谢预防。
- 跨通路联合打击：为防止因抑制 PI3K 引起的反馈性激素受体上调，该类药物标准用法是联合 氟维司群 等内分泌药物，或在最新的三联方案中加入 帕博西尼 等药物。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] André F, et al. (2019). Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：该研究确立了亚型选择性抑制在乳腺癌精准治疗中的地位，是首个成功转化临床的 PI3K 靶向方案。
[2] Turner NC, et al. (2024). Inavolisib-based therapy in PIK3CA-mutated HR-positive, HER2-negative advanced breast cancer. NEJM.
[学术点评]：[Academic Review] 该文献详述了新一代抑制剂如何通过降解机制进一步突破耐药瓶颈。