内分泌治疗
内分泌治疗（Endocrine Therapy，亦称激素治疗）是一种通过干扰激素合成或阻断激素与其受体结合，从而抑制激素依赖性肿瘤生长的靶向性系统治疗手段。其核心逻辑在于针对具有激素受体（如 ER、PR、AR）表达的癌细胞，切断其生长所需的“燃料”供应。临床上主要应用于 乳腺癌、前列腺癌 及子宫内膜癌等。随着精准医疗的发展，内分泌治疗已从早期的手术去势演进为现代的靶向药物干预，并与 CDK4/6抑制剂 或 PI3K抑制剂 联合，成为克服获得性耐药的主流策略。
分子药理：乳腺癌中的 ER 阻断策略
在 HR+乳腺癌 中，雌激素（Estrogen）与雌激素受体（ER）结合后诱导受体二聚化并入核，作为转录因子启动促癌基因表达。内分泌治疗通过以下三个维度阻断该过程：
- 竞争性抑制 (SERMs)： 如 他莫昔芬（Tamoxifen）。它通过竞争性占据 ER 的配体结合域，形成无活性的复合物，在肿瘤组织中产生抗雌激素作用。
- 底物剥夺 (AI)： 芳香化酶抑制剂（如来曲唑、阿那曲唑）。主要用于绝经后患者，通过抑制肾上腺雄激素向雌激素的转化，从源头上降低体内雌激素水平。
- 受体下调 (SERDs)： 如 氟维司群。它不仅阻断结合，还能诱导 ER 蛋白发生降解。新型口服 SERDs（如 Elacestrant）在克服 ESR1突变 方面展现了显著优势。
临床景观：前列腺癌的雄激素剥夺治疗 (ADT)
前列腺癌的生长高度依赖雄激素受体（AR）信号。内分泌治疗旨在将体内睾酮水平降至极低水平（去势水平）：
| 技术模态 | 代表药物 | 药理机制 |
|---|---|---|
| GnRH 类似物 | 亮丙瑞林、戈舍瑞林 | 通过负反馈调节抑制垂体分泌促性腺激素，实现“药物去势”。 |
| 新型雄激素合成抑制剂 | 阿比特龙 | 强效抑制 CYP17 酶，阻断睾丸、肾上腺及肿瘤组织自身的雄激素合成。 |
| 新型 AR 拮抗剂 | 恩扎卢胺、阿帕鲁胺 | 多靶点阻断 AR：抑制配体结合、抑制受体入核及抑制受体与 DNA 结合。 |
耐药机制：旁路激活与串扰
肿瘤细胞在内分泌治疗压力下会演化出极其复杂的生存机制，这是导致治疗失败的主因：
- ESR1 突变： 长期接受 AI 治疗的乳腺癌患者，其 ER 编码基因发生突变，使受体在缺乏雌激素的情况下仍处于持续活化状态。
- PI3K/AKT 旁路激活： 这是最常见的串扰机制。PI3K/AKT 通路的激活可以跨过对激素的需求，直接激活受体下游的转录程序，赋予肿瘤细胞耐药性。
- 联合治疗范式： 目前的临床共识是采用“内分泌+”策略，如 内分泌治疗联合 CDK4/6抑制剂 或联合 PI3K抑制剂（如阿培利司），通过双重封锁延缓耐药发生。
关键关联概念
- HER2： HER2 阳性常与 ER 信号通路存在复杂的拮抗与补偿。
- CDK4/6抑制剂： 内分泌治疗在晚期乳腺癌中的最佳“黄金搭档”。
- ESR1： 内分泌治疗获得性耐药的重要预测标志物。
- 去势抵抗性前列腺癌 (CRPC)： 内分泌治疗耐药后的前列腺癌临床分期。
学术参考文献与权威点评
[1] Turner NC, et al. (2018). Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer. Nature Reviews Clinical Oncology.
[学术点评]：详尽论述了为何在内分泌治疗基础上叠加 CDK4/6 抑制能显著逆转细胞周期相关的耐药。
[2] Scher HI, et al. (2012). Increased Survival with Enzalutamide in Prostate Cancer after Chemotherapy. NEJM.
[学术点评]：里程碑式研究。证明了新型 AR 拮抗剂能显著延长重度经治前列腺癌患者的总生存期。
[3] Toy W, et al. (2013). ESR1 ligand-binding domain mutations in metastatic breast cancer. Nature Genetics.
[学术点评]：揭示了内分泌治疗耐药的遗传学本质，为后续口服 SERDs 的研发提供了关键靶标信息。