CDK4/6 抑制剂
CDK4/6 抑制剂（CDK4/6 Inhibitors）是一类通过特异性抑制 细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）活性来阻断细胞周期的口服靶向药物。该类药物能有效阻止细胞从 G1 期 向 S 期 转化，从而抑制肿瘤细胞的增殖。目前，CDK4/6 抑制剂（如 哌柏西利、阿贝西利 和 瑞波西利）已成为 HR+/HER2- 晚期乳腺癌 的一线标准治疗方案。通过与内分泌药物联合使用，该类抑制剂能显著延长患者的 无进展生存期（PFS），并有效克服或延迟内分泌耐药的发生。
分子机制：阻断细胞周期 G1/S 转换
CDK4/6 抑制剂通过精准干预细胞周期调控网络，恢复对肿瘤细胞失控增殖的限制：
- 抑制 Rb 磷酸化： 在正常细胞周期中，CDK4/6 与 Cyclin D 结合形成复合体，使 视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化。磷酸化的 Rb 释放转录因子 E2F，从而启动进入 S 期所需的基因转录。CDK4/6 抑制剂通过阻止这一磷酸化过程，使 Rb 保持在非磷酸化激活状态，紧锁 E2F。
- 诱导细胞衰老： 长期的周期阻断可诱导肿瘤细胞进入 细胞衰老 状态而非立即凋亡，这种“睡眠”状态能显著延缓肿瘤进展。
- 协同免疫调节： 最新研究表明，CDK4/6 抑制剂能通过增加 抗原呈递 和抑制 Treg 细胞 活性，增强机体对肿瘤的免疫监视作用。
临床矩阵：主流 CDK4/6 抑制剂对比
| 药物名称 (通用名) | 靶点亲和力 | 给药方式 | 特征性副作用 |
|---|---|---|---|
| 哌柏西利 (Palbociclib) | CDK4 ≈ CDK6 | 21天服药/7天停药 | 中性粒细胞减少 (骨髓抑制)。 |
| 阿贝西利 (Abemaciclib) | CDK4 > CDK6 (更强) | 每日两次，连续服用 | 腹泻、静脉血栓风险。 |
| 瑞波西利 (Ribociclib) | CDK4 > CDK6 | 21天服药/7天停药 | QT 间期延长 (心脏监测)。 |
治疗策略：内分泌联合与耐药管理
- 一线首选方案： 临床共识（如 NCCN 指南）推荐 CDK4/6 抑制剂联合 芳香化酶抑制剂（如来曲唑）作为晚期 HR+ 乳腺癌的一线治疗。对于经内分泌治疗后进展的患者，可联合 氟维司群。
- 耐药后的选择： 约 20% - 30% 的患者会出现获得性耐药，常见机制包括 CCNE1 扩增或 RB1 基因缺失。耐药后可考虑转换 PI3K 抑制剂（如阿培利司）或 ADC 药物。
- 辅助治疗前移： MonarchE 等研究证明，阿贝西利在具有高复发风险的早期乳腺癌患者中同样具有显著的强化辅助治疗价值。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Finn RS, et al. (2016). Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2016;375(20):1925-1936.
[学术点评]：PALOMA-2 试验奠定了 CDK4/6 抑制剂在晚期一线治疗中的统治地位。
[2] Hortobagyi GN, et al. (2016). Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer. NEJM.
[学术点评]：[Academic Review] 该研究展示了瑞波西利在改善绝经后患者 PFS 方面的显著优势。
[3] Sledge GW, et al. (2017). MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：揭示了阿贝西利在克服内分泌耐药中的临床潜力。