FGFR扩增
FGFR扩增（FGFR Amplification）是一种常见的基因拷贝数变异（CNA），指成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因座在基因组中发生异常复制，导致其拷贝数显著增加。这一遗传学改变通常引起FGFR蛋白在细胞膜表面的过度表达，进而通过配体依赖或非依赖的方式触发下游信号通路的持续激活。作为关键的致癌驱动因子，FGFR扩增广泛存在于乳腺癌、肺鳞癌及胃癌等多种实体瘤中，是精准肿瘤学中具有高度临床价值的治疗靶点。
分子机制：信号过载与细胞转化
FGFR扩增通过增加基因剂量打破了正常的细胞信号平衡，其致癌机制主要体现在以下几个层面：
- 受体过度表达：基因扩增导致mRNA和蛋白质水平呈数量级增长，使细胞膜上分布极高密度的FGFR蛋白。
- 配体敏感性增强：高密度的受体能够捕获微量的成纤维细胞生长因子（FGF），甚至在无配体情况下通过自发二聚化发生激活。
- 信号级联持续活化：持续激活的FGFR胞内酪氨酸激酶结构域不断招募适配蛋白，强力启动Ras-MAPK通路、PI3K-AKT通路和PLC-γ通路，驱动细胞无限增殖并抑制凋亡。
- 肿瘤微环境交互：FGFR信号还能通过旁分泌作用调节间质成分，促进血管生成和免疫逃逸。
临床图谱：常见癌症中的FGFR扩增分布
| 癌症类型 | 主要扩增基因 | 扩增频率与临床意义 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 (Luminal型) | FGFR1 (8p11) | 频率约10%到15%；与内分泌治疗耐药及不良预后相关。 |
| 肺鳞癌 | FGFR1 | 频率约20%；是肺鳞癌中最重要的潜力靶点之一。 |
| 胃癌 (弥漫型) | FGFR2 (10q26) | 频率约5%到9%；常表现为高度扩增，对FGFR抑制剂敏感。 |
| 尿路上皮癌 | FGFR3 | 扩增频率较低，但常与基因突变共同存在，驱动肿瘤进展。 |
治疗策略：针对FGFR扩增的精准干预
针对FGFR扩增的治疗已进入个体化阶段，治疗成功的关键在于生物标志物的精确筛选。
- 多激酶抑制剂：如凡德他尼或仑伐替尼，虽覆盖FGFR但选择性较低，毒性管理具有挑战性。
- 高选择性抑制剂：如厄达替尼（Erdafitinib）和佩米替尼（Pemigatinib），显著提升了在FGFR变异人群中的缓解率，已获批用于尿路上皮癌和胆管癌。
- 单克隆抗体与ADC：针对FGFR2扩增的单抗（如Bemarituzumab）通过阻断配体结合并诱导ADCC效应，在胃癌一线治疗中展现出潜力。
- 耐药性管理：长期治疗后常出现激酶结构域的守门员突变（如V561M），新型共价抑制剂或不可逆抑制剂是目前的研究热点。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Helsten T, et al. (2016). The FGFR Landscape in Cancer: Analysis of Targetability and Molecular Characteristics. Cancer Discovery. 2016;6(5):462-469.
[学术点评]：该项大规模基因组分析描绘了FGFR在各类肿瘤中的分布全景，确立了扩增作为主要变异形式的地位。
[2] Pearson A, et al. (2016). FGFR1 amplification can provide a novel target of therapeutic opportunity in breast cancer. EMBO Mol Med. 2016;8(1):39-51.
[学术点评]：系统探讨了FGFR1扩增在乳腺癌中的驱动作用及其作为精准治疗靶点的潜力。
[3] Dienstmann R, et al. (2024). FGFR2 amplification in gastric cancer: Clinical challenges and next-generation inhibitors. Nature Reviews Clinical Oncology. 2024.
[学术点评]：最新综述总结了高度扩增作为胃癌精准治疗分型的意义及新型药物的最新临床数据。