仑伐替尼
仑伐替尼（Lenvatinib），又译乐伐替尼，商品名乐卫玛（Lenvima），是一种口服、多靶点的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。它以其独特的“V型”结合模式，实现了对 VEGFR（1-3）、FGFR（1-4）、PDGFRα、RET 和 KIT 的强效且广泛的抑制。与传统抗血管生成药物不同，仑伐替尼通过强力阻断 FGFR 通路，有效克服了单纯 VEGF 抑制导致的耐药问题。在临床上，仑伐替尼是晚期肝细胞癌（HCC）的一线标准治疗药物（REFLECT研究），也是分化型甲状腺癌（DTC）的基石疗法。近年来，其与 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗）组成的“可乐组合”在晚期肾细胞癌和子宫内膜癌中取得了突破性疗效，成为“靶免联合”治疗的典范。
分子机制：Type V 结合与 FGFR 封锁
仑伐替尼的分子设计使其在众多 TKI 中独树一帜，特别是其独特的结合动力学。
- V 型结合模式 (Type V Binding)：
X 射线晶体学研究显示，仑伐替尼在激酶 ATP 结合口袋中呈现独特的“马蹄形”或“V型”构象。这种构象使其能够与 VEGFR2 和 FGFR1 形成极其紧密的结合。动力学分析表明，它具有“快速结合、极慢解离”的特性，从而实现对靶点的持久抑制。 - FGFR 通路的全面阻断：
许多肿瘤在 VEGF 通路被抑制后，会代偿性地上调成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 信号以维持血管生成和生长。仑伐替尼能同时抑制 FGFR1-4，这是其优于索拉非尼（主要抑制 VEGFR/PDGFR）的关键机制，有效延缓了耐药性的产生。 - 免疫调节功能：
除了抗血管生成，仑伐替尼还能调节肿瘤免疫微环境。研究发现其能减少肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 的数量，并增加 CD8+ 效应 T 细胞的浸润，这为其与 PD-1抑制剂 的联合应用提供了理论依据。
仑伐替尼双重阻断 VEGFR 和 FGFR 通路
临床应用：单药破局与联合称王
肝癌、肾癌与甲状腺癌的治疗基石
仑伐替尼凭借其强效的肿瘤缩减能力（高 ORR），在多个癌种中确立了核心地位。
| 适应症 | 关键试验 | 临床数据与地位 |
|---|---|---|
| 肝细胞癌 (HCC) | REFLECT | 一线治疗。与索拉非尼相比，OS 非劣效，但 PFS (7.4 vs 3.7个月) 和 ORR (24.1% vs 9.2%) 显著胜出。对于肿瘤负荷大、急需缩瘤的患者是首选 TKI。 |
| 甲状腺癌 (DTC) | SELECT | 放射性碘难治性 DTC。PFS 达到惊人的 18.3 个月（安慰剂组仅 3.6 个月），ORR 达 65%，疗效极强，但需注意高剂量带来的副作用。 |
| 肾细胞癌 (RCC) | CLEAR | 联合 帕博利珠单抗 ("可乐组合")。一线治疗 PFS 达 23.9 个月，ORR 71%，显著优于舒尼替尼，成为晚期肾癌一线标准方案 (1类推荐)。 |
| 子宫内膜癌 (EC) | KEYNOTE-775 | 联合帕博利珠单抗。用于非 MSI-H/dMMR 的晚期患者。OS 和 PFS 均显著优于化疗，填补了该类患者的治疗空白。 |
副作用管理：高血压与剂量调整
仑伐替尼的副作用往往出现较早且较为明显，精细化的剂量管理和副作用处理是保证疗效的关键。
- 高血压 (Hypertension)：
最常见的副作用（发生率 >40%）。这是 VEGF 通路被强效抑制的标志。需在用药前控制血压，用药后每日监测，必要时联合多种降压药。 - 蛋白尿 (Proteinuria)：
需定期检测尿蛋白。若 24 小时尿蛋白 >2g，可能需要暂停用药或减量。 - 体重下降与疲劳：
患者常出现明显的食欲不振和肌肉流失，需加强营养支持。 - 按体重给药 (HCC)：
肝癌治疗采用独特的剂量策略：体重 ≥60kg 者服用 12mg/日；体重 <60kg 者服用 8mg/日。这有助于在保证疗效的同时降低毒性。
学术参考文献与权威点评
[1] Kudo M, Finn RS, Qin S, et al. (2018). Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. The Lancet. 2018;391(10126):1163-1173.
[REFLECT 研究]：具有里程碑意义的 III 期研究，结束了索拉非尼在肝癌一线治疗中长达十年的垄断。数据表明仑伐替尼在 ORR 和 PFS 上具有显著优势，特别适合乙肝相关肝癌患者。
[2] Schlumberger M, Tahara M, Wirth LJ, et al. (2015). Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer. New England Journal of Medicine. 2015;372(7):621-630.
[SELECT 研究]：确立了仑伐替尼在甲状腺癌中的地位。其 18.3 个月的 PFS 获益是该领域最强效的数据之一，但也提示了高剂量（24mg）带来的副作用管理挑战。
[3] Motzer R, Alekseev B, Rha SY, et al. (2021). Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2021;384:1289-1300.
[CLEAR 研究]：该研究证实“可乐组合”（仑伐替尼+帕博利珠单抗）在晚期肾癌一线治疗中，无论是 PFS 还是 OS 均优于舒尼替尼，成为目前的金标准方案。
[4] Tohyama O, Matsui J, Kodama K, et al. (2014). Antitumor activity of lenvatinib (e7080): an angiogenesis inhibitor that targets multiple receptor tyrosine kinases in preclinical human thyroid cancer models. Journal of Thyroid Research. 2014;2014:638747.
[药理机制]：详细阐述了仑伐替尼的结合模式（Type V）及其对 FGFR 家族的广谱抑制作用，解释了其为何比传统 VEGFR 抑制剂更强效且不易耐药。