EGFR-TKIs
EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）是一类通过竞争性结合 表皮生长因子受体（EGFR）细胞内催化结构域中的 ATP 位点，从而阻断下游信号传导的小分子靶向药物。作为 精准医疗 的里程碑，EGFR-TKIs 彻底改变了携带 EGFR 敏感突变的晚期 非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存格局。从第一代可逆结合抑制剂，到解决 T790M 耐药的第三代药物，再到目前针对 20号外显子插入突变 及 C797S 突变的新型抑制剂（如 安达美替尼），EGFR-TKIs 已形成了精密的四代药物更迭体系。
分子机制：阻断癌细胞的生长引擎
EGFR 属于 受体酪氨酸激酶 家族，正常情况下负责调控上皮组织的稳态。但在突变状态下，其激酶域处于持续激活状态。
- ATP 竞争性抑制： EGFR-TKIs 模拟 ATP 分子结合至激酶域的激活口袋。这种结合阻止了 ATP 的磷酸基团转移至下游底物，从而切断了 Ras/MAPK 和 PI3K/Akt 通路。
- 可逆与不可逆结合： 第一代药物（如吉非替尼）通过非共价键弱结合，属于可逆抑制；第二、三、四代药物则含有 丙烯酰胺 亲电基团，与激酶域的半胱氨酸残基（如 Cys797）形成 共价键，产生持久抑制。
- 选择性优势： 现代 TKI（如 奥希替尼）对突变型 EGFR 的亲和力远高于野生型，显著降低了由抑制正常 EGFR 产生的副反应。
临床矩阵：EGFR-TKIs 药物更迭表
| 代际 | 代表药物 | 针对突变 | 临床地位 |
|---|---|---|---|
| 第一代 (可逆) | 吉非替尼, 厄洛替尼, 埃克替尼 | 19del, L858R | 曾为一线标准，目前多被三代取代。 |
| 第二代 (不可逆) | 阿法替尼, 达可替尼 | 泛-ERBB, 罕见突变 | 抑制谱广，但皮疹/腹泻毒性较明显。 |
| 第三代 (耐药针对) | 奥希替尼, 阿美替尼, 伏美替尼 | T790M, 19del, L858R | 目前的全球一线治疗首选。 |
| 第四代/特异性 | 安达美替尼, 舒沃替尼 | Exon 20ins, C797S | 针对三代耐药后或难治性亚型。 |
治疗策略：耐药驱动下的精准选择
- 一线首选三代： 基于 FLAURA 研究 及其后续试验，第三代 TKI 凭借极高的 入脑能力 和总生存期（OS）优势，已成为 NCCN 与 CSCO 指南的 1 类推荐。
- 耐药路径管理： 一、二代药进展后 50% 以上源于 T790M 突变；而三代药耐药后机制更为复杂，包含 MET 扩增、C797S 突变或向小细胞肺癌转化。
- 垂直与旁路联合： 针对 MET 扩增引起的耐药，临床倾向于采用“EGFR-TKI + MET 抑制剂”（如奥希替尼联合赛沃替尼）的方案，实现信号轴的双重封锁。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. The New England Journal of Medicine (NEJM). 2018;378(2):113-125.
[学术点评]：[Academic Review] FLAURA 研究确立了三代 TKI 在疗效与安全性上的显著优势，是精准肿瘤学的经典案例。
[2] Mok TS, et al. (2017). Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer. NEJM.
[临床价值]：AURA3 试验展示了三代药物在克服 T790M 介导的二代药耐药中的卓越缓解能力。