安达美替尼
安达美替尼（Andamertinib，研发代号 PLB1004）是一种口服、高选择性、不可逆的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）。该药由北京鞍石生物（Avistone Biotechnology）自主研发，旨在攻克传统 TKI 难以治疗的 EGFR 20号外显子插入突变（Exon 20ins）。安达美替尼通过独特的共价结合机制，在高效抑制多种 20ins 亚型的同时，保持了对 野生型 EGFR（WT）的高度选择性，显著降低了皮疹和腹泻的发生率。在 2026 年的临床实践中，它已成为晚期 NSCLC 精准治疗方案中的核心药物之一。
作用机制：精准锁定突变构象
安达美替尼分子设计针对 EGFR 20号外显子插入突变所导致的激酶域口袋构象变化，实现了极高的结合特异性：
- 共价不可逆结合： 安达美替尼能与 EGFR 激酶域 ATP 结合位点附近的半胱氨酸残基（Cys797）形成稳定的共价键，即使在配体竞争激烈的环境下也能持久阻断下游信号传导。
- 广谱抑制亚型： 对常见的 Exon 20ins 亚型（如 V769_D770insASV, D770_N771insNPG 等）具有强效抑制活性，克服了第一、二代 TKI 对此类突变空间位阻适应性差的问题。
- WT-Sparing 策略： 通过优化结构，显著降低了对野生型 EGFR 的亲和力。这意味着药物能精准打击肿瘤细胞，而对正常表皮细胞和胃肠道细胞的影响较小。
临床矩阵：安达美替尼治疗 NSCLC 关键产出
| 患者特征 | 突变类型 | ORR (客观缓解率) | 临床获益评估 |
|---|---|---|---|
| 晚期/转移性经治 | EGFR Exon 20ins | ~55% - 60% | DCR 接近 90%，显著优于化疗。 |
| 脑转移亚组 | EGFR Exon 20ins | ~40% (颅内 ORR) | 具备较佳的血脑屏障穿透力。 |
| 三代 TKI 耐药后 | 经典突变 + MET 扩增 | 数据探索中 | 联合伯瑞替尼展现出协同增敏潜力。 |
治疗策略：垂直阻断与耐药管理
- Exon 20ins 标准方案： 对于经铂类化疗进展后的患者，安达美替尼提供了一种口服且低毒的选择，可显著延长 无进展生存期（PFS）。
- 联合用药探索： 为了应对 EGFR 通路的旁路耐药，鞍石生物推出了安达美替尼与 伯瑞替尼（Vebreltinib，高选择性 MET 抑制剂）的联合疗法，旨在同时封锁 EGFR 与 MET 信号轴。
- 副作用管控： 临床中需监测 皮疹 和 甲沟炎。由于其对野生型 EGFR 抑制较弱，患者的生活质量（QoL）较莫博赛替尼等药物有明显改善。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Yang J, et al. (2023). Phase I/II study of PLB1004 in patients with NSCLC harboring EGFR exon 20 insertion mutations. AACR Annual Meeting. Abstract CT102.
[学术点评]：该研究证实了安达美替尼在 Exon 20ins 人群中的临床活性，并展现出优异的安全性特征。
[2] Avistone Bio Research Team. (2024). Covalent inhibition and WT-sparing: Molecular dynamics of Andamertinib. [Academic Review].
[药理评估]：[2026年更新] 安达美替尼的成功在于平衡了药物效价与治疗指数，为中国原研创新药进入国际视野树立了标杆。