小细胞转化
小细胞转化（SCLC Transformation），是指原本确诊为非小细胞肺癌（通常为肺腺癌）的患者，在接受 EGFR 或 ALK 靶向治疗出现耐药后，肿瘤组织学类型转变为小细胞肺癌 (SCLC) 的现象。这是一种极具侵略性的获得性耐药机制，约占 EGFR-TKI 耐药病例的 5%-15%。转化的核心特征是肿瘤细胞发生了“谱系重编程” (Lineage Reprogramming)：虽然它们保留了原本的驱动基因突变，但通过 RB1 和 TP53 的双重失活，获得了神经内分泌分化特征和极高的增殖率。
分子机制：谱系可塑性与基因丢失
SCLC 转化并非简单的“新发癌症”，而是原有腺癌细胞在极端生存压力下发生的转分化（Transdifferentiation）。
[Image Container: Molecular pathway of adenocarcinoma to SCLC lineage plasticity]
- RB1 与 TP53 的双重打击 (Double Knockout)：
这是转化的分子基石。几乎所有 SCLC 转化病例都伴有 RB1 和 TP53 的完全失活。研究显示，如果在确诊肺腺癌时就检测到这两个基因共突变，该患者将来发生小细胞转化的风险将增加数十倍。 - 原始突变的保留：
这是一个关键特征——转化后的 SCLC 细胞依然携带最初的 EGFR 突变（如 19del）。这证明了它起源于同一个克隆。然而，此时肿瘤细胞生长不再依赖 EGFR 信号，解释了为何 TKI 失效。 - 表观遗传重编程：
细胞关闭了腺癌相关的转录因子（如 NKX2-1），转而开启神经内分泌相关的转录因子（如 ASCL1）。
临床诊断：何时怀疑转化？
| 临床线索 | 特征描述 | 应对措施 |
|---|---|---|
| 暴发性进展 | 病情急剧恶化，肿瘤生长速度远超腺癌典型表现。 | 立即安排组织活检。 |
| 血清标志物 | NSE 或 ProGRP 显著升高。 | 高度提示神经内分泌分化，需排查。 |
| 耐药特征 | ctDNA 未发现常见耐药突变（如 T790M, MET, HER2）。 | 不可盲目换药，需组织病理确证。 |
诊疗策略：按 SCLC 治疗
一旦确诊转化，治疗方案应立即发生根本性转变，参考广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 指南：
- 标准方案 (Standard of Care)：
依托泊苷 (Etoposide) + 铂类 (顺铂/卡铂) 是绝对的基石方案 (EP 方案)。疗效反应率通常较高，但维持时间较短。 - 靶向药的去留：
若为纯 SCLC 转化，通常停用 EGFR-TKI。若为混合型 (Mixed histology)，即组织中同时存在腺癌和 SCLC 成分，临床多倾向于“EP 化疗 + TKI”联合，以同时压制两个克隆。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Sequist LV, et al. (2011). Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Science Translational Medicine.
[权威点评]：里程碑式研究，首次系统性描述了 EGFR 突变肺癌耐药后的演变图谱，指出约 5%-15% 的患者会发生向 SCLC 的表型转化。
[2] Marcoux N, et al. (2019). EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology.
[核心公示]：最大规模的回顾性研究之一，确立了铂类+依托泊苷作为转化后标准挽救疗法的地位，并指出转化后患者预后普遍较差。