Bosutinib

博舒替尼(Bosutinib)，商品名为博舒替(Bosulif)，研发代码为SKI-606，是由辉瑞（Pfizer）研发的一种强效、次世代（第二代）口服Src/Abl双重酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为慢性髓系白血病（CML）治疗的重要手段，博舒替尼通过同时抑制BCR-ABL融合蛋白及其下游的Src家族激酶，克服了第一代TKI产生的多种耐药机制。基于BFORE及BELA等关键研究，该药被批准用于治疗新诊断的或对既往治疗耐药/不耐受的费城染色体阳性（Ph+）慢性髓系白血病成年患者，为白血病个体化治疗提供了重要的临床选择。

博舒替尼(Bosutinib)

Bosulif · SKI-606 · 点击展开

Bosutinib: Small molecule Src/Abl kinase inhibitor

核心靶标：SRC & ABL

EntrezID	6714(SRC)/25(ABL1)
UniProt	P12931 / P00519
分子量	530.45 Da
给药途径	口服(Oral)
研发厂家	Pfizer(辉瑞)
关键风险	腹泻/肝毒性
研究状态	全球多适应症上市

分子机制：双重激酶抑制与信号阻断

博舒替尼是一种小分子三磷酸腺苷（ATP）竞争性抑制剂，其药理活性通过以下路径实现：

• BCR-ABL抑制： 结合于BCR-ABL激酶结构域的活跃构象，通过阻断磷酸化反应，抑制白血病克隆的异常增殖与凋亡受阻信号。
• SRC家族协同抑制： 与伊马替尼不同，博舒替尼能强力抑制SRC家族激酶（包括SRC、LYN、HCK）。SRC激酶在CML耐药及细胞侵袭中发挥关键作用，这种双重打击机制增强了其克服TKI耐药（非T315I突变）的能力。
• 选择性优势： 对c-Kit和PDGFR的抑制作用较弱。相比达沙替尼等其他TKIs，这种高度的选择性理论上减少了因靶向这些受体引起的特定毒性（如胸腔积液）。

核心临床数据：BFORE 矩阵

评价维度	研究人群(n=536)	关键客观缓解与结局
主要分子学缓解(MMR)	新诊断的Ph+ CML慢性期患者。	12个月MMR率为47.2%（对照组伊马替尼为36.9%），显著提高缓解深度。
完全细胞遗传学缓解(CCyR)	12个月评估节点。	博舒替尼组CCyR达77.2%，展现了快速的细胞遗传学转阴能力。
安全性特征	长期安全性分析。	常见不良事件为腹泻(70%)、恶心、肝酶升高，但多为1-2级且可控。

诊疗策略：剂量优化与消化道不良反应管理

博舒替尼的应用需遵循“个体化剂量调整与全病程脏器监测”：

• 剂量标准： 新诊断患者推荐剂量为 400mg/日，耐药或不耐受患者推荐剂量为 500mg/日。应随餐服用以提高生物利用度。
• 胃肠道毒性防控： 腹泻是其最特征性的副作用，通常发生于治疗的前两周。建议早期使用洛哌丁胺进行对症治疗。若症状持续，需考虑减量或暂停。
• 肝功能监测： 治疗前三个月应每月至少监测一次转氨酶（ALT/AST）。如出现3级以上升高，必须暂停给药直至恢复。
• 心血管风险规避： 虽然博舒替尼的心血管事件发生率较低，但仍需评估患者基线风险，特别是关注肾功能损伤对药物暴露量的影响。

关键相关概念

• BCR-ABL1： CML的特征性致癌基因，由9号与22号染色体易位形成。
• MMR (主要分子学缓解)： 血液中BCR-ABL/ABL转录本比例≤0.1%的里程碑式缓解。
• T315I突变： 被称为“守门人突变”，博舒替尼对此突变无效，需选用普纳替尼或奥雷巴替尼。
• Src家族激酶： 调节细胞生长与迁移的重要信号节点，博舒替尼的独特抑制靶位。

   学术参考文献与权威点评
   

[1] Cortes JE, et al. (2018). Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: BFORE Trial. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：BFORE试验证实了博舒替尼作为一线疗法能比伊马替尼获得更快、更深的分子学缓解，改写了CML的一线治疗标准。

[2] Gambacorti-Passerini C, et al. (2024). Long-term efficacy and safety of bosutinib in RRMM and CML populations. Lancet Haematology.[Academic Review]
[学术点评]：长达10年的随访数据提示，博舒替尼在耐药患者中的长期获益显著且未发现新的安全信号。

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