阿昔替尼
阿昔替尼（Axitinib），商品名英立达（Inlyta），是一种口服、强效且高选择性的VEGFR（血管内皮生长因子受体）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。与舒尼替尼、索拉非尼等第一代“广谱”TKI 不同，阿昔替尼的设计理念是“精准打击”，它对 VEGFR-1、2、3 的抑制活性是其他靶点（如 PDGFR、KIT）的 50-450 倍。这种高度选择性赋予了它更纯粹的抗血管生成能力。最初，阿昔替尼凭借 AXIS 研究确立了晚期肾细胞癌（RCC）二线治疗的标准地位。近年来，得益于其独特的药代动力学特性（短半衰期、毒性易管理），它成为了免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗、阿维鲁单抗）的最佳搭档，其联合方案已成为晚期肾癌的一线标准疗法。
分子机制：纳摩尔级的精准封锁
阿昔替尼的分子结构经过优化，使其能以极高的亲和力结合 VEGFR 的激酶结构域，其效力是第一代 TKI 的 50-450 倍。
- 高选择性 (High Selectivity)：
阿昔替尼对 VEGFR-1, -2, -3 的 IC50 值在 0.1-0.3 nM 之间（亚纳摩尔级）。相比之下，它对其他相关激酶（如 PDGFR, c-KIT）的 IC50 值要高得多。这种“专一性”意味着它能更彻底地阻断 VEGF 通路，同时减少因脱靶效应引起的非预期副作用。 - 结合模式：
它结合在 VEGFR 胞内域的 ATP 结合口袋的非活性构象上，通过稳定这种非活性状态来阻止受体磷酸化及下游信号传导。 - 短半衰期优势：
阿昔替尼的血浆半衰期仅为 2.5-6小时。这在临床上是一个巨大的优势：如果患者出现严重副作用（如高血压危象），停药后药物会迅速从体内清除，毒性快速缓解。这使得医生敢于在耐受良好的患者中进行剂量爬坡（Dose Titration），从而最大化疗效。
阿昔替尼与 VEGFR 激酶结构域的结合
临床景观：单药与联合的双重胜利
免疫时代的最佳搭档
阿昔替尼不仅仅是一个二线药物，它凭借“干净”的靶点和易管理的毒性，成功晋升为免疫联合治疗（IO+TKI）的首选 TKI 骨架。
| 研究名称 | 比较方案 | 结果与意义 |
|---|---|---|
| AXIS 研究 (二线) |
阿昔替尼 vs 索拉非尼 | 针对既往细胞因子或舒尼替尼失败的患者。PFS 显著延长 (6.7 vs 4.7 个月)。确立了其作为标准二线治疗的地位。 |
| KEYNOTE-426 (一线) |
帕博利珠单抗 + 阿昔替尼 vs 舒尼替尼 |
具有里程碑意义。联合方案显著延长了 OS 和 PFS，ORR 高达 59.3%。这是首个获批的“K药+阿昔”免疫联合方案，成为晚期肾癌一线新标准。 |
| JAVELIN Renal 101 (一线) |
阿维鲁单抗 + 阿昔替尼 vs 舒尼替尼 |
PD-L1 单抗联合阿昔替尼。PFS 显著获益 (13.8 vs 7.2 个月)。再次证明了阿昔替尼是免疫治疗的理想 TKI 搭档。 |
副作用管理与剂量滴定
阿昔替尼的副作用与 VEGF 通路抑制密切相关，但其独特的剂量滴定策略是其临床应用的一大特色。
- 剂量滴定 (Dose Titration)：
起始剂量为 5mg BID。如果患者在两周内未出现 >2 级的不良反应（且血压正常），可增加剂量至 7mg BID，甚至 10mg BID。研究表明，能够耐受并接受剂量增加的患者往往能获得更好的疗效（血药浓度更高）。 - 高血压 (Hypertension)：
极常见（>40%）。通常被视为疗效的生物标志物（血压升高往往预示着 VEGF 通路被有效抑制）。需积极使用降压药管理，而非轻易停药。 - 发音困难 (Dysphonia)：
患者常出现声音嘶哑，这是阿昔替尼较为特征性的副作用，通常不影响治疗，但需告知患者。 - 其他：
腹泻、乏力、手足综合征（发生率低于索拉非尼）、甲状腺功能减退。
学术参考文献与权威点评
[1] Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. (2011). Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. The Lancet. 2011;378(9807):1931-1939.
[AXIS 研究]：确立阿昔替尼地位的基石研究。这是首个证明在二线治疗中优于标准靶向药（索拉非尼）的 III 期试验，PFS 获益明确，奠定了其作为标准二线疗法的基础。
[2] Rini BI, Plimack ER, Stus V, et al. (2019). Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2019;380:1116-1127.
[KEYNOTE-426]：开启了肾癌“免疫+靶向”一线治疗的新时代。阿昔替尼因其易于管理的毒性和强大的血管调节能力，成为帕博利珠单抗的最佳搭档，显著延长了患者生存。
[3] Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, et al. (2019). Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine. 2019;380:1103-1115.
[JAVELIN Renal 101]：另一项重磅一线研究，证实了 PD-L1 单抗（阿维鲁单抗）与阿昔替尼联合的卓越疗效，进一步巩固了阿昔替尼在联合治疗中的核心地位。
[4] Rini BI, Melichar B, Ueda T, et al. (2013). Axitinib with or without dose titration for first-line metastatic renal-cell carcinoma: a randomised double-blind phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2013;14(12):1233-1242.
[剂量滴定]：该研究验证了阿昔替尼独特的“药代动力学指导给药”策略。结果显示，对于耐受性好、血药浓度未达标的患者，增加剂量可以显著提高疗效，体现了精准医疗的理念。