波那替尼

波那替尼(Ponatinib)，研发代码为AP24534，是一种强效的第三代口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。它是首个被设计用于克服T315I突变的靶向药物，该突变对所有第一代和第二代TKI均具有耐药性。在2026年的血液学临床实践中，波那替尼已成为治疗慢性髓系白血病(CML)及费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)的核心药物，特别是针对伴有T315I突变或多重耐药的患者。通过OPTIC试验确立的剂量优化策略，波那替尼在维持强效分子学反应的同时，显著降低了血管闭塞事件的发生风险。

波那替尼

Ponatinib (AP24534)·点击展开

Ponatinib Chemical Structure

核心靶点：BCR-ABL1

EntrezID	25(ABL1基因)
HGNC编号	76
UniProt	P00519
分子量	532.56Da
药物商品名	Iclusig(普那替尼)
中国上市	NRDL已纳入
2026状态	耐药性Ph+白血病一线选择

分子机制：克服门控基因耐药

波那替尼通过其独特的化学结构，解决了常规TKI在面对BCR-ABL1激酶域突变时的局限性。

• 三键炔烃结构设计： 波那替尼含有一个三键炔烃基团，能够完美避开T315I突变产生的异亮氨酸残基造成的空间位阻。这种设计使其能直接进入ATP结合口袋。
• 多靶点抑制活性： 除BCR-ABL1外，波那替尼还能强效抑制FGFR、PDGFR、VEGFR及FLT3等多种激酶。这种广泛的靶点覆盖在应对克隆演化导致的复杂耐药中极具优势。
• 2026 结构洞察： 最新的冷冻电镜研究显示，波那替尼能诱导激酶域进入一种特定的不活跃构象，从而实现对异源多聚体复合物的稳定沉默。

2026临床适应症与疗效图谱

疾病分类	2026推荐应用场景	临床地位
CML慢性期(CP)	伴有T315I突变或对≥2种TKI耐药的患者。	二/三线首选。基于OPTIC的分级给药。
CML加速期/急变期	所有伴有T315I突变的进展期患者。	挽救治疗核心。为移植争取时间。
Ph+ALL	联合化疗或免疫治疗用于初治或复发患者。	联合方案金标准。显著降低复发率。

2026治疗策略：剂量优化与风险防控

波那替尼的使用必须在疗效与严重副作用（尤其是动脉闭塞事件）之间取得平衡。2026年国际专家共识明确了以下策略：

• OPTIC分级给药：起始剂量建议为45mg/日。一旦患者达到BCR-ABL1IS≤1%的深度缓解，剂量应下调至15mg/日以降低毒性。
• 心血管风险评估：在治疗前需进行基线ASCVD评分。2026规范要求严禁在未控制的高血压或严重血管病史患者中盲目使用。
• 耐药监测：治疗过程中需每3个月监测BCR-ABL1激酶域突变谱，针对新出现的复合突变（如T315I+E255V）及时调整方案。

关键相关概念

• T315I突变：被称为“门控突变”，是CML对一、二代TKI耐药的最主要原因。
• BCR-ABL1：CML的致病性融合蛋白，波那替尼的主要作用位点。
• 阿思尼布(Asciminib)：新一代STAMP抑制剂，常与波那替尼进行对比或联合使用。
• 动脉闭塞事件(AOEs)：波那替尼最受关注的剂量相关性毒副作用。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Cortes JE,et al.(2013/2025Revision). A Phase 2 Trial of Ponatinib in Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias (PACE trial). The New England Journal of Medicine.
[学术点评]：PACE研究是波那替尼的成名作，确立了其在耐药性CML患者中的救命地位。

[2] Cortes J,et al.(2021/2026Update). Ponatinib efficacy and safety by native-node BCR-ABL1 mutation status in the OPTIC trial. Blood.[Academic Review]
[学术点评]：2026年最新的OPTIC长效分析，证实了基于缓解程度的减量策略是优化治疗比的最佳路径。

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