Asciminib
Asciminib (阿西米尼) 是首个获批的 STAMP 抑制剂 (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket)，代表了慢性粒细胞白血病 (CML) 治疗的全新范式。不同于所有前代 TKI（如 伊马替尼、达沙替尼）靶向 ATP 结合位点，Asciminib 通过结合 BCR-ABL1 蛋白的豆蔻酰口袋 (Myristoyl pocket)，以变构调节的方式“锁死”激酶的非活性构象。这种独特的机制使其能够克服 ATP 位点的经典耐药突变（包括 T315I），并显著减少了脱靶毒性。在 2026 年的临床指南中，Asciminib 不仅是多线耐药患者的救命药物，更凭借 ASC4FIRST 研究的优异数据，晋升为新诊断 CML 患者的优选一线治疗方案。
分子机制：STAMP 变构调节
Asciminib 的设计灵感来源于 ABL1 激酶天然的自抑制机制，其作用方式与传统 TKI 截然不同：
- 天然缺陷修复： 在正常的 ABL1 蛋白中，N 端的豆蔻酰基团会插入激酶结构域底部的疏水口袋，诱导蛋白折叠成自抑制状态。而在 BCR-ABL1 融合蛋白中，这一豆蔻酰基团缺失，导致激酶持续激活。Asciminib 像一把“分子钥匙”，外源性地结合到这个空的豆蔻酰口袋中。
- 变构锁死： 通过占据该口袋，Asciminib 强迫 BCR-ABL1 发生构象改变，重新折叠成类似于天然 ABL1 的非活性状态。
- 双重封锁潜力： 由于 Asciminib 不占用 ATP 结合位点，它可与 ATP 竞争性抑制剂（如 伊马替尼 或 普纳替尼）联合使用，实现对 BCR-ABL1 的“夹击”，理论上可清除极深度的残留白血病克隆。
临床景观：从末线挽救到一线首选
| 治疗线数 | 适应症/剂量 | 临床价值 (2026 Consensus) |
|---|---|---|
| 一线治疗 (1L) | 80mg QD | 基于 ASC4FIRST 研究，相比标准 TKI 显示出更优的 MMR 率和极佳的耐受性，正逐步取代二代 TKI 成为新标准。 |
| 耐药/不耐受 (≥3L) | 40mg BID 或 80mg QD | 对于既往 TKI 治疗失败的患者，是标准挽救疗法。无心血管毒性风险，优于普纳替尼。 |
| T315I 突变 | 200mg BID (高剂量) | 唯一可替代 普纳替尼 的选择。虽然剂量较高，但避免了严重的动脉闭塞事件风险。 |
精准用药与管理
- 特殊毒性监测： 尽管安全性良好，但需警惕 胰腺酶升高 (脂肪酶/淀粉酶) 和轻度骨髓抑制。与其高特异性相关，心血管和胸膜毒性极低。
- 耐药机制： 长期使用可能诱发豆蔻酰口袋区域的突变（如 A337V, P465S），导致药物结合失效。此时回退使用 ATP 竞争性 TKI 可能有效。
- 给药要求： 生物利用度受食物影响极大，必须在餐前 2 小时及餐后 1 小时内禁食（空腹服用）。
关键相关概念
STAMP 抑制剂 • 变构调节 • 豆蔻酰口袋 • T315I • 无治疗缓解 (TFR)
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Réa D, et al. (2021). Asciminib vs. bosutinib in chronic-phase chronic myeloid leukemia previously treated with at least two tyrosine kinase inhibitors (ASCEMBL): a phase 3, open-label, randomised study. The Lancet. 398(10313):1754-1765.
[关键临床]：确立了 Asciminib 在多线耐药患者中优于二代 TKI 的疗效，是其首次获批的基石。
[2] Hochhaus A, et al. (2024). Asciminib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia. (ASC4FIRST Trial). New England Journal of Medicine (NEJM). 390.
[里程碑]：头对头比较证实 Asciminib 一线疗效优于标准 TKI，彻底改变了 CML 的一线治疗格局。
[3] Schoepfer J, et al. (2018). Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. Journal of Medicinal Chemistry. 61(18):8120-8135.
[药物发现]：详细阐述了 STAMP 抑制剂的构效关系与分子设计理念。