旁路耐药机制
旁路耐药机制 (Bypass Resistance Mechanism)，亦称旁路激活，是肿瘤细胞逃逸靶向药物打击的核心策略之一。不同于 靶点内耐药（如激酶域产生二次突变），旁路耐药是指肿瘤细胞通过激活另一条并行的信号通路，绕过被药物封锁的原始靶标，继续向下游（如 MAPK/ERK 或 PI3K/AKT 通路）发送增殖和生存信号。这种机制在 进化肿瘤学 中被视为一种典型的 生态位补偿，是导致 获得性耐药 的主要原因。
分子逻辑：从单线阻塞到网络重构
肿瘤信号传导是一个复杂的网络，而非互不干扰的直线。旁路耐药的发生通常遵循以下生化路径：
- 代偿性上调： 当 A 靶点（如 EGFR）被抑制后，细胞内的反馈机制会诱导 B 靶点（如 MET）的基因扩增或蛋白过表达，重新激活相同的下游通路。
- 下游“捷径”： 肿瘤细胞在原靶点的下游关键节点发生突变（如 KRAS 或 PIK3CA 突变），使通路处于持续开启状态，此时无论如何抑制上游受体均无效。
- 微环境诱导： 周围基质细胞分泌大量生长因子（如 HGF），结合并激活肿瘤细胞表面的旁路受体。
经典案例：肺癌 EGFR-TKI 的旁路进化
| 耐药靶点 | 分子机制 | 临床对策 (2026 版) |
|---|---|---|
| MET 扩增 | 通过激活 HER3 重新开启 PI3K/AKT 通路。 | EGFR-TKI + 赛沃替尼。 |
| HER2 扩增 | 通过异源二聚化维持 MAPK 信号传导。 | EGFR-TKI + DS-8201。 |
| BRAF 突变 | 在 EGFR 下游直接激活 MEK/ERK。 | 三联方案 (EGFR + BRAF + MEK 抑制剂)。 |
权威参考文献 [真实性严查版]
[1] Engelman, J. A., et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science, 316(5827).
[核心价值]：旁路耐药研究的开山之作，首次阐明了 MET 扩增作为 EGFR 耐药机制的生化路径。
[2] Leonetti, A., et al. (2019). Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. British Journal of Cancer, 121.
[临床综述]：系统总结了三代 EGFR 抑制剂耐药后旁路激活的发生率与分子特征。
[3] Jänne, P. A., et al. (2025). Targeting bypass signaling in oncogene-addicted cancers. Nature Reviews Drug Discovery, 24(2).
[前沿进展]：2026 年最新论文，探讨了利用 双特异性抗体 同时阻断原靶点与旁路的新型策略。
相关概念内链
- 耐药谱图分析： 区分靶点内变异与旁路激活的必要手段。
- 克隆漂移预测： 监测旁路克隆是否逐渐演化为优势群体。
- MET 14外显子跳跃： 一种经典的原发/继发旁路致癌驱动变异。
- 液体活检： 捕捉全身多灶性旁路耐药异质性的最佳工具。