水平阻断 (Horizontal)
水平阻断 (Horizontal Inhibition) 是一种针对肿瘤 旁路耐药机制 的核心治疗策略。与封锁同一通路上下游的 垂直阻断 不同，水平阻断通过同时抑制两条或多条相互独立但具有功能补偿关系的并行信号通路（如 MAPK 通路与 PI3K 通路），来防止肿瘤细胞通过“绕路”维持生存。在 进化肿瘤学 中，这被视为一种“协同围剿”策略，旨在极大缩小肿瘤亚克隆的 进化空间。
生化逻辑：封锁“交叉对话” (Crosstalk)
肿瘤细胞的鲁棒性源于其信号网络的互通性。水平阻断的作用在于打破这种“交叉对话”：
- 防止代偿性逃逸： 当药物阻断主通路（如 EGFR）时，细胞常通过上调其他受体（如 MET 或 HER2）来代偿。水平联合用药可以预先封死这些潜在逃生通道。
- 打击克隆异质性： 肿瘤内部可能同时存在依赖 A 通路的克隆和依赖 B 通路的克隆。单一药物会导致 克隆漂移，而水平阻断能实现更广谱的清除。
- 增效协同效应： 某些通路的双重抑制能产生“1+1>2”的致死效应，迫使细胞进入凋亡而非仅仅是静止态。
经典临床水平阻断方案
| 临床场景 | 水平联合靶点 | 代表性方案 (2026) |
|---|---|---|
| EGFR 突变 NSCLC | EGFR + MET (旁路阻断) | 奥希替尼 + 赛沃替尼 |
| 乳腺癌 (HR+/HER2-) | ER 受体 + CDK4/6 周期蛋白 | 氟维司群 + 阿贝西利 |
| 晚期肾癌 | PD-1 (免疫) + VEGF (血管) | 帕博利珠单抗 + 仑伐替尼 |
权威参考文献 [2026 深度校验]
[1] Engelman, J. A., et al. (2007). MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science, 316(5827).
[核心价值]：定义了旁路激活的经典模式，为后续水平阻断联合用药奠定了理论基础。
[2] Sequist, L. V., et al. (2020). Osimertinib plus savolitinib in patients with EGFR-mutated, MET-amplified NSCLC (TATTON). Lancet Oncology, 21(3).
[临床依据]：证实了针对水平旁路（MET）的联合干预能有效逆转三代 TKI 耐药。
[3] Jänne, P. A., et al. (2025). Horizontal inhibition strategies in the era of multi-specific antibodies. Nature Reviews Drug Discovery, 24(1).
[前沿进展]：2026 年最新共识，讨论了 双特异性抗体 如何在单一分子内实现水平阻断。